2026年2月6日，為進一步規(guī)范整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑產(chǎn)品的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織修訂了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審查指導原則（2026年修訂版）》，有計劃申請整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊的醫(yī)療器械注冊人可以關(guān)注起來。
2026年2月6日，為進一步規(guī)范整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑產(chǎn)品的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織修訂了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審查指導原則（2026年修訂版）》，有計劃申請整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊的醫(yī)療器械注冊人可以關(guān)注起來。
整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審查指導原則（2026年修訂版）
本指導原則旨在為監(jiān)管部門對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導，同時也為注冊申請人進行該類產(chǎn)品的注冊申報提供參考。
本指導原則系對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則所涉及的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑是指用于注射填充到真皮層和/或皮下組織等層次以增加組織容量的透明質(zhì)酸鈉材料類整形美容用器械，其適用范圍包括糾正鼻唇溝皺紋、糾正其他皺紋（如額部皺紋、頸部橫紋等）、增加局部組織容積以矯正結(jié)構(gòu)缺陷（如改善下頜輪廓、矯正中面部輪廓缺陷、增加唇部組織容積、增加顳部組織容積、增加鼻背容積、增加手背部容積等）。具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計、性能特點、臨床證據(jù)等進行確定。
該類產(chǎn)品主要是經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與磷酸鹽緩沖溶液、氯化鈉溶液等形成的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠，可能添加未交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因等起輔助作用的成分。用于增加組織容量的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉溶液可參考本指導原則。其他采用新設(shè)計、新工藝的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需根據(jù)產(chǎn)品特性進一步完善注冊資料。
含有新材料的產(chǎn)品、含有其他可吸收或不可吸收材料微粒的產(chǎn)品、改善皮膚狀態(tài)的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射劑不屬于本指導原則范圍，但可參考本指導原則適用部分。
二、注冊審查要點
注冊申報資料應符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，并在其基礎(chǔ)上重點考慮以下內(nèi)容：
（一）監(jiān)管信息
1.管理類別
參照《醫(yī)療器械分類目錄》及《國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》，該類產(chǎn)品的管理類別為三類，分類編碼為13-09-02。
2.產(chǎn)品名稱
描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品核心詞，如“注射填充劑”等；規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉”、“含鹽酸利多卡因”等。
3.結(jié)構(gòu)及組成
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含全部組成部件，如預灌封注射器、不銹鋼注射針、封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠；內(nèi)容物的全部成分；透明質(zhì)酸鈉的制備方式；透明質(zhì)酸鈉的標示濃度（包括經(jīng)交聯(lián)和未交聯(lián)的）；滅菌方式；一次性使用；貨架有效期等。
示例：該產(chǎn)品由預灌封玻璃注射器、注射針和封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液組成。凝膠顆粒懸液由經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因、氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及注射用水組成，其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標示濃度為20mg/mL（包括經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉18mg/mL和未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉2mg/mL），鹽酸利多卡因標示濃度為3mg/mL。27G注射針的材質(zhì)為304不銹鋼，數(shù)量為2支。封裝了凝膠顆粒懸液的注射器經(jīng)高溫蒸汽滅菌，注射針經(jīng)伽瑪射線輻照滅菌。該產(chǎn)品一次性使用，貨架有效期3年。
4.適用范圍
產(chǎn)品的適用范圍信息包括注射填充的具體解剖部位、注射層次、功能及預期用途等。對于適用范圍描述中未明確注射填充部位的產(chǎn)品，糾正的部位即為注射填充部位。
示例：該產(chǎn)品適用于注射到鼻唇溝部位真皮組織的中層至深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。鹽酸利多卡因存在的目的為減少治療過程中患者的疼痛。
5.注冊單元劃分
申報產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》的要求，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標及適用范圍等因素。
可考慮劃分為不同注冊單元的情況舉例：
（1）不同的化學成分；
（2）不同的濃度；
（3）交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉的不同交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；
（4）不同的凝膠顆粒尺寸及其分布；
（5）不同的透明質(zhì)酸鈉制備方式：如雞冠提取/微生物發(fā)酵。
可考慮劃分為同一注冊單元的情況舉例：
（1）不同裝量；
（2）不同包裝：如不同類型的注射器；
（3）搭配不同的注射針類型及數(shù)量；
（4）相同設(shè)計及性能的產(chǎn)品適用多種適用范圍。
（二）綜述資料
1.詳述產(chǎn)品立題依據(jù)，描述產(chǎn)品研發(fā)的目的、研發(fā)的基礎(chǔ)和必要性，基于所申報產(chǎn)品的自身特點，論述臨床使用的必需性。概述產(chǎn)品基于立題依據(jù)開展的相關(guān)研究。
2.詳述產(chǎn)品工作原理、作用機理（如適用），預期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間、配套使用的器械信息（名稱、注冊證號及型號規(guī)格）。
3.明確申報產(chǎn)品此次注冊申報的具體使用方式，包括：
（1）申報單個療程或多個療程使用；
（2）各療程的間隔時間（如適用）；
（3）每個療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時間（如適用）；
（4）每次注射的劑量，包括單次單處最大用量、單次個體最大用量，如后續(xù)注射或補充注射的劑量不同，應分別明確；
（5）配合使用的醫(yī)療器械信息，如注射針規(guī)格等；
（6）其他關(guān)于產(chǎn)品具體使用方式的信息。
4.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分及預裝器材等）的中文化學名稱、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）、在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。若原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分，半成品及預裝器材等）外購，需明確原材料供應商，提交質(zhì)量控制標準、檢驗報告和證明文件（如藥品包裝材料登記備案證明或醫(yī)療器械注冊證書等）。若原材料為自行合成，需闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標準并提交相關(guān)的檢測報告。透明質(zhì)酸鈉原料建議符合YY/T 1571或其他相關(guān)標準的規(guī)定。若注射針、注射器無醫(yī)療器械注冊證書或藥品包裝材料登記備案證明，還需提交各部件組成材料的安全性支持性資料。提供注射用水的質(zhì)量標準和驗證報告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國藥典》。
5.詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)與組成；明確預期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意顆粒和溶液需分別列出）。明確注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），并給出針頭局部細節(jié)圖示。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確產(chǎn)品的貨架有效期。
6.對于進行交聯(lián)處理的透明質(zhì)酸鈉，提供交聯(lián)處理的綜述資料。明確交聯(lián)前透明質(zhì)酸鈉的分子量和分子量分布；明確交聯(lián)劑的選擇依據(jù)、濃度，詳述交聯(lián)原理；定量描述產(chǎn)品的交聯(lián)程度，明確交聯(lián)后產(chǎn)品的粒徑分布（對于含凝膠顆粒的產(chǎn)品）等產(chǎn)品特征，分析與預期注射填充部位的適應性。
7.型號規(guī)格
提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號間的異同點（同一型號的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確產(chǎn)品型號、規(guī)格信息中字母、數(shù)字、符號等內(nèi)容的含義。進口產(chǎn)品的型號規(guī)格應與境外上市證明性文件相符。
8.包裝說明
明確各級包裝的交付狀態(tài)（無菌/非無菌）及滅菌方式。明確產(chǎn)品各級包裝的組成材料。提供各級包裝的示意圖或照片。提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。
9.研發(fā)歷程、與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，詳細描述其異同點以及對產(chǎn)品風險/獲益的影響，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請人應綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點，比較的項目應包括產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)、性能指標、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等（建議以列表方式列出），以及相對于市場上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計和應用方面的比較與相關(guān)資料。
如與同類和/或前代產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》要求，分析差異是否需要進行額外的、特殊的安全有效性評價。
10.申報產(chǎn)品境外上市歷史
如適用，提供產(chǎn)品境外上市情況信息，針對所申報適用范圍概述產(chǎn)品的境外批準情況。提供不良事件和召回情況等。
（三）非臨床研究資料
1.風險管理資料
根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護、老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。
對于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風險和獲益。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
應按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項要求，應當說明理由。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求進行編制。
3.1產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述需在注冊申報資料中保持一致。
3.2性能指標
產(chǎn)品性能指標可參考附件1的表1制定，對于可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標是否適用，若不適用需詳細說明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，注冊申請人還應根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應的性能指標，適用時將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需開發(fā)相關(guān)的檢測方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項目采用成品進行測試，若通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測該項目，則提供使用中間品或原材料開展該項目的研究資料，同時需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項目支持了相關(guān)的功能性或安全性。
對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標及檢驗方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標及檢驗方法的確定依據(jù)。
產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項目。
產(chǎn)品技術(shù)要求中無需制定灌封填充劑前空注射器的性能項目，應針對裝有注射填充劑的成品注射器部件制定適用的性能項目。
3.3檢驗方法
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關(guān)國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年代號或版本號。自建檢驗方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。
3.4附錄
建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及注射填充劑初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。
3.5產(chǎn)品檢驗報告
提供檢驗樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)所有型號規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號規(guī)格進行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規(guī)格產(chǎn)品對不具有代表性的部分性能進行補充性檢驗。
4.產(chǎn)品性能研究
4.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，研究項目的設(shè)計輸入來源及臨床意義，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國家標準/行業(yè)標準，結(jié)合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，宜提供相應的依據(jù)和/或方法學驗證資料。
4.2性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：
4.2.1性能研究匯總列表，包括研究項目、接受標準、試驗方法簡述、參考技術(shù)文件、測試型號規(guī)格、測試樣品批號、樣品數(shù)量等。
4.2.2各研究項目的接受標準及確定依據(jù)。
4.2.3各研究項目的具體試驗方法。
4.2.4典型型號規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項目選擇的典型型號規(guī)格不同時，宜分別明確。
4.2.5研究項目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個研究項目宜分別明確樣品數(shù)量。若相關(guān)標準有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。
4.2.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測試值總結(jié)。如因設(shè)備靈敏度/檢測限等限制無法得出測試值，應明確方法檢測限。
4.3對于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需以研究資料形式提供的性能研究項目包括但不限于附件1表1中所列項目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項目。對于附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。宜提供成品的性能研究資料，若部分項目通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上研究，需提供合理性分析，提供使用中間品或原材料開展的研究資料。選擇典型型號規(guī)格開展性能研究。研究項目所用樣本數(shù)量宜適當，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。
4.4 對部分性能研究項目的說明
4.4.1產(chǎn)品配方設(shè)計研究
提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品成分含量確定的過程及依據(jù)，包括用于潤滑等作用的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各材料成分在同類產(chǎn)品中的應用情況。對于首次應用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應用史等安全性評價資料。提供添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評價不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。
4.4.2降解代謝研究
論述各材料成分（包括交聯(lián)的分子等）、各級降解產(chǎn)物的降解代謝機制及特性，提供支持性資料，必要時提供體內(nèi)外研究資料。
提供產(chǎn)品及其各級降解產(chǎn)物在體內(nèi)降解代謝情況的支持性資料，若提供已發(fā)表文獻作為支持性資料，分析相關(guān)文獻對于申報產(chǎn)品的代表性（包括植入部位及解剖層次），必要時對申報產(chǎn)品開展相關(guān)研究。對產(chǎn)品各級降解代謝產(chǎn)物的安全性分析宜結(jié)合對相關(guān)成分的轉(zhuǎn)歸情況、體內(nèi)研究的組織學分析、臨床隨訪等證據(jù)。
產(chǎn)品及其各級降解產(chǎn)物在體內(nèi)的降解代謝研究對于支持產(chǎn)品申報用于多個療程使用是必要的。例如驗證兩個療程之間的間隔時間內(nèi)產(chǎn)品各組成成分（包括交聯(lián)的分子等）、各級降解產(chǎn)物在體內(nèi)完全吸收代謝等。
提供產(chǎn)品體外降解研究資料，驗證產(chǎn)品降解性能的質(zhì)量可控性。
提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，觀察時間至少應覆蓋產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時間，且組織反應已達到可接受的穩(wěn)定狀態(tài)。動物體內(nèi)降解試驗中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與擬申報臨床應用的情形相符。基于體內(nèi)研究中已獲得的降解研究數(shù)據(jù)及臨床研究資料，對產(chǎn)品在人體內(nèi)的預期降解周期進行合理的分析論證。
4.4.3交聯(lián)程度研究
提供產(chǎn)品交聯(lián)程度的研究資料及質(zhì)控資料，包括對交聯(lián)程度均一性的驗證。對于進行交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達到溶脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。
4.4.4產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料
基于申請人此次注冊申報的產(chǎn)品具體使用方式，從安全性和有效性兩方面提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料，包括用于單個療程或多個療程使用；各療程的間隔時間（如適用）；每個療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/后續(xù)注射或補充注射的單次單處最大用量、單次個體最大用量等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。若指向生物學評價資料、臨床評價資料，需明確具體涉及產(chǎn)品使用劑量/頻率信息的頁碼、章節(jié)編號等。
5.生物學特性研究
該類產(chǎn)品注射填充劑屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，注射針屬于與組織短期接觸的外部接入醫(yī)療器械，應參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》進行生物學評價。注射填充劑需考慮的生物相容性風險評價終點包括但不限于：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內(nèi)反應、材料介導的致熱性（提供對產(chǎn)品中預期植入人體的材料含材料性熱原的風險分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進行熱原試驗）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風險評價終點包括但不限于：細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內(nèi)反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性。
生物學評價資料中描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括瀝濾物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學風險，應當進行評價。提供生物學評價的策略、依據(jù)和方法。在風險管理過程進行生物學風險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風險管理的生物學評價流程圖。詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價情況。提供選擇或豁免生物學試驗的理由和論證。如果GB/T 16886系列標準進行了更新，需參照現(xiàn)行的標準版本考慮對生物學評價的影響。
涉及的各項生物學試驗宜采用樣品原液進行。若采用原液進行試驗不具有可操作性，則進行適當稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。
在開展生物學試驗時，考慮結(jié)合產(chǎn)品臨床應用的使用方法進行設(shè)計，關(guān)注注射部位、注射層次、注射面積、注射次數(shù)、放大劑量等方面。
若產(chǎn)品組成成分在國內(nèi)外已上市的同樣人體接觸性質(zhì)及時間的醫(yī)療器械中使用過，對于慢性毒性、致癌性項目，可綜合申報產(chǎn)品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內(nèi)外上市后臨床應用情況進行評價。
外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型及原有滅菌包裝，可不再重新開展生物學試驗。
提供完成生物學評價所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風險，應當提供相關(guān)生物學風險研究資料。
6.生物安全性研究
明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應的風險分析及控制工藝的描述和驗證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》提交相關(guān)資料。
對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險的產(chǎn)品，需提供相應的生物安全性研究資料。
7.滅菌工藝研究
產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌或無菌加工，并明確滅菌或無菌加工工藝（方法和參數(shù)）。對于最終滅菌產(chǎn)品，明確無菌保證水平（SAL），SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告。對于無法實現(xiàn)最終滅菌的產(chǎn)品，需闡述理由，并結(jié)合產(chǎn)品特點、工藝進行不能耐受滅菌處理的驗證，同時驗證終產(chǎn)品的SAL。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的研究資料，評價平均分子量、分子量分布、交聯(lián)程度等與材料穩(wěn)定性相關(guān)的性能項目。
外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交滅菌驗證資料。
若所采購注射器、注射針為EO滅菌，申請人需提供能證明注射器、注射針的EO殘留風險已得到控制的支持資料，如外購部件的醫(yī)療器械注冊證書或藥品包裝材料登記備案證明、供應商檢測報告或入廠檢測報告等。
8.動物試驗研究
參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進行動物試驗。用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過動物試驗無法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評價資料中設(shè)計相應的評價指標，例如產(chǎn)品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評價指標。建議開展動物研究對產(chǎn)品的體內(nèi)降解周期進行驗證。
對于經(jīng)決策需開展動物試驗的，參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》設(shè)計并開展動物試驗，提供規(guī)范的相應研究目的的動物試驗研究資料，需包括動物試驗研究的目的、結(jié)果及記錄。
9.穩(wěn)定性研究
注冊申請人需提供貨架有效期、運輸穩(wěn)定性研究資料。
貨架有效期驗證資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導原則》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩個方面，同時需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗證資料。需提交的驗證項目包括但不限于附件1表1中所列項目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗證項目。對于附件表格列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。若有其他可替代項目，申請人需說明具體理由。貨架有效期驗證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗證項目所用樣本數(shù)量宜適當，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗證結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。對于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗證資料中還需包括在不同儲存時間點的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。
外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交貨架有效期驗證資料。申報產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。
10.證明產(chǎn)品的安全性、有效性的其他研究資料
對于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預期作用并提供科學依據(jù)，包括文獻資料、研究資料等?？煽紤]體外細胞試驗、動物藥效學試驗等適用的研究方法，必要時考慮與不含相關(guān)有效成分的樣品進行對照研究，以支持相關(guān)有效成分添加的安全性、可行性。提交各有效成分劑量安全性的研究資料。
對于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導原則》的要求提供相應資料。
如申報產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因為境內(nèi)批準上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評價資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。
注：文中的“研究資料”是指設(shè)計依據(jù)（包括公認的理論支持及由其得出的推論）及試驗資料（研究成果的試驗驗證是否達到預期）。注意需考慮試驗樣品的代表性和試驗方法的可靠性。若以提供引用文獻的方式代替試驗資料，需對文獻數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻的適用性進行評價。
“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達到設(shè)計要求的控制標準和/或規(guī)范操作，以及驗證報告。
“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。
（四）臨床評價資料
按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》、《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗指導原則》等提交臨床評價資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標簽樣稿應符合醫(yī)療器械說明書和標簽相關(guān)規(guī)章文件的要求，還應符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)要求。說明書提示信息應至少包括以下內(nèi)容，其中對產(chǎn)品風險的警示程度不得低于本指導原則所列內(nèi)容：
1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準的醫(yī)療機構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)醫(yī)療器械注冊人或其委托/指定機構(gòu)的專業(yè)培訓并獲得培訓合格證書后，嚴格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進行使用”。
2.產(chǎn)品適用范圍描述中需明確注射填充的具體解剖部位和適應證。產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗證過的范圍一致，若臨床試驗入選標準僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋。填充的解剖部位也需與臨床驗證過的情況相對應。
3.在禁忌證部分明確“本產(chǎn)品不得超適用范圍使用”。
4.說明書中需明確產(chǎn)品的具體使用方式，包括單個療程或多個療程使用；各療程的間隔時間（如適用）；每個療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/后續(xù)注射或補充注射的單次單處最大用量、單次個體最大用量。
若產(chǎn)品僅申報或資料僅支持單個療程使用，在說明書使用方式中描述“本產(chǎn)品單個療程僅包含單次注射”，或“本產(chǎn)品單個療程包含首次注射及*次補充注射”。
5.若產(chǎn)品僅申報或資料僅支持單個療程，說明書警示部分明確“本產(chǎn)品僅批準用于單個療程。多個療程、遠期使用、與其他注射填充劑等產(chǎn)品聯(lián)合應用的安全有效性未經(jīng)驗證，相關(guān)風險未知”。
說明書中缺少或相關(guān)描述不完善時，如僅描述“多個療程/多周期安全有效性未經(jīng)驗證”，建議申請人按以上內(nèi)容進行規(guī)范。
6.對于含有凝膠顆粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品顆粒尺寸及其分布（需與技術(shù)支持性資料一致）。
7.需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗中主要有效性指標一致）。
8.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達到預期糾正效果、過敏等，包括因注射不當而可能發(fā)生的面部神經(jīng)損傷、暈厥、致盲等嚴重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗中涉及的禁忌證或注意事項需在說明書中給予提示。若不適用需提供依據(jù)。
9.若產(chǎn)品適用部位不涉及乳房等較高風險的部位，建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射”。
10.說明書中需明確藥械組合產(chǎn)品中所含藥品成分相關(guān)的內(nèi)容，如注意事項、警告等。
11.產(chǎn)品貨架有效期、保存運輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。特別對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥品成分對保存運輸條件的特殊要求。
12.說明書中不應含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。
13.對于動物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。
14.建議醫(yī)療機構(gòu)在該產(chǎn)品使用前向患者提供完整的產(chǎn)品說明書，并給患者足夠的時間閱讀以完全理解產(chǎn)品相關(guān)風險、受益、注射劑量及頻率等具體使用方法、其他建議等。之后建議與患者本人簽署知情同意書。
（六）質(zhì)量管理體系文件
整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑的質(zhì)量管理體系文件應符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，并按《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》提交資料。
三、參考文獻
[1]關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號[Z]
[2]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號[Z]
[3]國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第103號[Z]
[4]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則的通告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號[Z]