2026年2月6日，為進(jìn)一步規(guī)范整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑產(chǎn)品的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織修訂了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2026年修訂版）》，有計(jì)劃申請(qǐng)整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)的醫(yī)療器械注冊(cè)人可以關(guān)注起來。
2026年2月6日，為進(jìn)一步規(guī)范整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑產(chǎn)品的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織修訂了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2026年修訂版）》，有計(jì)劃申請(qǐng)整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)的醫(yī)療器械注冊(cè)人可以關(guān)注起來。
整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2026年修訂版）
本指導(dǎo)原則旨在為監(jiān)管部門對(duì)整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供參考。
本指導(dǎo)原則系對(duì)整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑申報(bào)資料的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則所涉及的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑是指用于注射填充到真皮層和/或皮下組織等層次以增加組織容量的透明質(zhì)酸鈉材料類整形美容用器械，其適用范圍包括糾正鼻唇溝皺紋、糾正其他皺紋（如額部皺紋、頸部橫紋等）、增加局部組織容積以矯正結(jié)構(gòu)缺陷（如改善下頜輪廓、矯正中面部輪廓缺陷、增加唇部組織容積、增加顳部組織容積、增加鼻背容積、增加手背部容積等）。具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、性能特點(diǎn)、臨床證據(jù)等進(jìn)行確定。
該類產(chǎn)品主要是經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與磷酸鹽緩沖溶液、氯化鈉溶液等形成的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠，可能添加未交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因等起輔助作用的成分。用于增加組織容量的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉溶液可參考本指導(dǎo)原則。其他采用新設(shè)計(jì)、新工藝的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需根據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)一步完善注冊(cè)資料。
含有新材料的產(chǎn)品、含有其他可吸收或不可吸收材料微粒的產(chǎn)品、改善皮膚狀態(tài)的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射劑不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但可參考本指導(dǎo)原則適用部分。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的要求，并在其基礎(chǔ)上重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：
（一）監(jiān)管信息
1.管理類別
參照《醫(yī)療器械分類目錄》及《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》，該類產(chǎn)品的管理類別為三類，分類編碼為13-09-02。
2.產(chǎn)品名稱
描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無(wú)源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品核心詞，如“注射填充劑”等；規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉”、“含鹽酸利多卡因”等。
3.結(jié)構(gòu)及組成
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含全部組成部件，如預(yù)灌封注射器、不銹鋼注射針、封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠；內(nèi)容物的全部成分；透明質(zhì)酸鈉的制備方式；透明質(zhì)酸鈉的標(biāo)示濃度（包括經(jīng)交聯(lián)和未交聯(lián)的）；滅菌方式；一次性使用；貨架有效期等。
示例：該產(chǎn)品由預(yù)灌封玻璃注射器、注射針和封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液組成。凝膠顆粒懸液由經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因、氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及注射用水組成，其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標(biāo)示濃度為20mg/mL（包括經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉18mg/mL和未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉2mg/mL），鹽酸利多卡因標(biāo)示濃度為3mg/mL。27G注射針的材質(zhì)為304不銹鋼，數(shù)量為2支。封裝了凝膠顆粒懸液的注射器經(jīng)高溫蒸汽滅菌，注射針經(jīng)伽瑪射線輻照滅菌。該產(chǎn)品一次性使用，貨架有效期3年。
4.適用范圍
產(chǎn)品的適用范圍信息包括注射填充的具體解剖部位、注射層次、功能及預(yù)期用途等。對(duì)于適用范圍描述中未明確注射填充部位的產(chǎn)品，糾正的部位即為注射填充部位。
示例：該產(chǎn)品適用于注射到鼻唇溝部位真皮組織的中層至深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。鹽酸利多卡因存在的目的為減少治療過程中患者的疼痛。
5.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>
申報(bào)產(chǎn)品的注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。
可考慮劃分為不同注冊(cè)單元的情況舉例：
（1）不同的化學(xué)成分；
（2）不同的濃度；
（3）交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉的不同交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；
（4）不同的凝膠顆粒尺寸及其分布；
（5）不同的透明質(zhì)酸鈉制備方式：如雞冠提取/微生物發(fā)酵。
可考慮劃分為同一注冊(cè)單元的情況舉例：
（1）不同裝量；
（2）不同包裝：如不同類型的注射器；
（3）搭配不同的注射針類型及數(shù)量；
（4）相同設(shè)計(jì)及性能的產(chǎn)品適用多種適用范圍。
（二）綜述資料
1.詳述產(chǎn)品立題依據(jù)，描述產(chǎn)品研發(fā)的目的、研發(fā)的基礎(chǔ)和必要性，基于所申報(bào)產(chǎn)品的自身特點(diǎn)，論述臨床使用的必需性。概述產(chǎn)品基于立題依據(jù)開展的相關(guān)研究。
2.詳述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理（如適用），預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時(shí)間、配套使用的器械信息（名稱、注冊(cè)證號(hào)及型號(hào)規(guī)格）。
3.明確申報(bào)產(chǎn)品此次注冊(cè)申報(bào)的具體使用方式，包括：
（1）申報(bào)單個(gè)療程或多個(gè)療程使用；
（2）各療程的間隔時(shí)間（如適用）；
（3）每個(gè)療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）；
（4）每次注射的劑量，包括單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量，如后續(xù)注射或補(bǔ)充注射的劑量不同，應(yīng)分別明確；
（5）配合使用的醫(yī)療器械信息，如注射針規(guī)格等；
（6）其他關(guān)于產(chǎn)品具體使用方式的信息。
4.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分及預(yù)裝器材等）的中文化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號(hào)/牌號(hào)（若有）、在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。若原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分，半成品及預(yù)裝器材等）外購(gòu)，需明確原材料供應(yīng)商，提交質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告和證明文件（如藥品包裝材料登記備案證明或醫(yī)療器械注冊(cè)證書等）。若原材料為自行合成，需闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并提交相關(guān)的檢測(cè)報(bào)告。透明質(zhì)酸鈉原料建議符合YY/T 1571或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。若注射針、注射器無(wú)醫(yī)療器械注冊(cè)證書或藥品包裝材料登記備案證明，還需提交各部件組成材料的安全性支持性資料。提供注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國(guó)藥典》。
5.詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)與組成；明確預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學(xué)結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意顆粒和溶液需分別列出）。明確注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號(hào)），并給出針頭局部細(xì)節(jié)圖示。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確產(chǎn)品的貨架有效期。
6.對(duì)于進(jìn)行交聯(lián)處理的透明質(zhì)酸鈉，提供交聯(lián)處理的綜述資料。明確交聯(lián)前透明質(zhì)酸鈉的分子量和分子量分布；明確交聯(lián)劑的選擇依據(jù)、濃度，詳述交聯(lián)原理；定量描述產(chǎn)品的交聯(lián)程度，明確交聯(lián)后產(chǎn)品的粒徑分布（對(duì)于含凝膠顆粒的產(chǎn)品）等產(chǎn)品特征，分析與預(yù)期注射填充部位的適應(yīng)性。
7.型號(hào)規(guī)格
提供產(chǎn)品各型號(hào)規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號(hào)間的異同點(diǎn)（同一型號(hào)的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格信息中字母、數(shù)字、符號(hào)等內(nèi)容的含義。進(jìn)口產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格應(yīng)與境外上市證明性文件相符。
8.包裝說明
明確各級(jí)包裝的交付狀態(tài)（無(wú)菌/非無(wú)菌）及滅菌方式。明確產(chǎn)品各級(jí)包裝的組成材料。提供各級(jí)包裝的示意圖或照片。提供無(wú)菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。
9.研發(fā)歷程、與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較
闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，詳細(xì)描述其異同點(diǎn)以及對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/獲益的影響，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述該類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。列表比較說明本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家等（建議以列表方式列出），以及相對(duì)于市場(chǎng)上同類常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的比較與相關(guān)資料。
如與同類和/或前代產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評(píng)價(jià)。
10.申報(bào)產(chǎn)品境外上市歷史
如適用，提供產(chǎn)品境外上市情況信息，針對(duì)所申報(bào)適用范圍概述產(chǎn)品的境外批準(zhǔn)情況。提供不良事件和召回情況等。
（三）非臨床研究資料
1.風(fēng)險(xiǎn)管理資料
根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。
對(duì)于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單
應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。
3.1產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及其劃分說明
明確產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格，闡明各型號(hào)規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號(hào)規(guī)格的表述需在注冊(cè)申報(bào)資料中保持一致。
3.2性能指標(biāo)
產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件1的表1制定，對(duì)于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計(jì)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，適用時(shí)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)申請(qǐng)人需開發(fā)相關(guān)的檢測(cè)方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項(xiàng)目采用成品進(jìn)行測(cè)試，若通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測(cè)該項(xiàng)目，則提供使用中間品或原材料開展該項(xiàng)目的研究資料，同時(shí)需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項(xiàng)目支持了相關(guān)的功能性或安全性。
對(duì)于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。
產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項(xiàng)目。
產(chǎn)品技術(shù)要求中無(wú)需制定灌封填充劑前空注射器的性能項(xiàng)目，應(yīng)針對(duì)裝有注射填充劑的成品注射器部件制定適用的性能項(xiàng)目。
3.3檢驗(yàn)方法
產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對(duì)于相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號(hào)、年代號(hào)或版本號(hào)。自建檢驗(yàn)方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。
3.4附錄
建議注冊(cè)申請(qǐng)人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及注射填充劑初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。
3.5產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
提供檢驗(yàn)樣品型號(hào)規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)規(guī)格需為能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)所有型號(hào)規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號(hào)規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號(hào)規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品對(duì)不具有代表性的部分性能進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。
4.產(chǎn)品性能研究
4.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，研究項(xiàng)目的設(shè)計(jì)輸入來源及臨床意義，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗(yàn)證資料。
4.2性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：
4.2.1性能研究匯總列表，包括研究項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法簡(jiǎn)述、參考技術(shù)文件、測(cè)試型號(hào)規(guī)格、測(cè)試樣品批號(hào)、樣品數(shù)量等。
4.2.2各研究項(xiàng)目的接受標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)。
4.2.3各研究項(xiàng)目的具體試驗(yàn)方法。
4.2.4典型型號(hào)規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項(xiàng)目選擇的典型型號(hào)規(guī)格不同時(shí)，宜分別明確。
4.2.5研究項(xiàng)目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個(gè)研究項(xiàng)目宜分別明確樣品數(shù)量。若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。
4.2.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標(biāo)，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測(cè)試值總結(jié)。如因設(shè)備靈敏度/檢測(cè)限等限制無(wú)法得出測(cè)試值，應(yīng)明確方法檢測(cè)限。
4.3對(duì)于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需以研究資料形式提供的性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件1表1中所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項(xiàng)目。對(duì)于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。宜提供成品的性能研究資料，若部分項(xiàng)目通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上研究，需提供合理性分析，提供使用中間品或原材料開展的研究資料。選擇典型型號(hào)規(guī)格開展性能研究。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時(shí)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
4.4 對(duì)部分性能研究項(xiàng)目的說明
4.4.1產(chǎn)品配方設(shè)計(jì)研究
提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品成分含量確定的過程及依據(jù)，包括用于潤(rùn)滑等作用的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各材料成分在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對(duì)于首次應(yīng)用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評(píng)價(jià)資料。提供添加用于潤(rùn)滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評(píng)價(jià)不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。
4.4.2降解代謝研究
論述各材料成分（包括交聯(lián)的分子等）、各級(jí)降解產(chǎn)物的降解代謝機(jī)制及特性，提供支持性資料，必要時(shí)提供體內(nèi)外研究資料。
提供產(chǎn)品及其各級(jí)降解產(chǎn)物在體內(nèi)降解代謝情況的支持性資料，若提供已發(fā)表文獻(xiàn)作為支持性資料，分析相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品的代表性（包括植入部位及解剖層次），必要時(shí)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品開展相關(guān)研究。對(duì)產(chǎn)品各級(jí)降解代謝產(chǎn)物的安全性分析宜結(jié)合對(duì)相關(guān)成分的轉(zhuǎn)歸情況、體內(nèi)研究的組織學(xué)分析、臨床隨訪等證據(jù)。
產(chǎn)品及其各級(jí)降解產(chǎn)物在體內(nèi)的降解代謝研究對(duì)于支持產(chǎn)品申報(bào)用于多個(gè)療程使用是必要的。例如驗(yàn)證兩個(gè)療程之間的間隔時(shí)間內(nèi)產(chǎn)品各組成成分（包括交聯(lián)的分子等）、各級(jí)降解產(chǎn)物在體內(nèi)完全吸收代謝等。
提供產(chǎn)品體外降解研究資料，驗(yàn)證產(chǎn)品降解性能的質(zhì)量可控性。
提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，觀察時(shí)間至少應(yīng)覆蓋產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時(shí)間，且組織反應(yīng)已達(dá)到可接受的穩(wěn)定狀態(tài)。動(dòng)物體內(nèi)降解試驗(yàn)中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與擬申報(bào)臨床應(yīng)用的情形相符。基于體內(nèi)研究中已獲得的降解研究數(shù)據(jù)及臨床研究資料，對(duì)產(chǎn)品在人體內(nèi)的預(yù)期降解周期進(jìn)行合理的分析論證。
4.4.3交聯(lián)程度研究
提供產(chǎn)品交聯(lián)程度的研究資料及質(zhì)控資料，包括對(duì)交聯(lián)程度均一性的驗(yàn)證。對(duì)于進(jìn)行交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達(dá)到溶脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。
4.4.4產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料
基于申請(qǐng)人此次注冊(cè)申報(bào)的產(chǎn)品具體使用方式，從安全性和有效性兩方面提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料，包括用于單個(gè)療程或多個(gè)療程使用；各療程的間隔時(shí)間（如適用）；每個(gè)療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/后續(xù)注射或補(bǔ)充注射的單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。若指向生物學(xué)評(píng)價(jià)資料、臨床評(píng)價(jià)資料，需明確具體涉及產(chǎn)品使用劑量/頻率信息的頁(yè)碼、章節(jié)編號(hào)等。
5.生物學(xué)特性研究
該類產(chǎn)品注射填充劑屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，注射針屬于與組織短期接觸的外部接入醫(yī)療器械，應(yīng)參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。注射填充劑需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對(duì)產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無(wú)充分證據(jù)證明無(wú)材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性。
生物學(xué)評(píng)價(jià)資料中描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括瀝濾物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。描述申報(bào)產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。提供生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略、依據(jù)和方法。在風(fēng)險(xiǎn)管理過程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，識(shí)別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險(xiǎn)管理的生物學(xué)評(píng)價(jià)流程圖。詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評(píng)價(jià)情況。提供選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。如果GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，需參照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)版本考慮對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)的影響。
涉及的各項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不具有可操作性，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。
在開展生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，考慮結(jié)合產(chǎn)品臨床應(yīng)用的使用方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，關(guān)注注射部位、注射層次、注射面積、注射次數(shù)、放大劑量等方面。
若產(chǎn)品組成成分在國(guó)內(nèi)外已上市的同樣人體接觸性質(zhì)及時(shí)間的醫(yī)療器械中使用過，對(duì)于慢性毒性、致癌性項(xiàng)目，可綜合申報(bào)產(chǎn)品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內(nèi)外上市后臨床應(yīng)用情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。
外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型及原有滅菌包裝，可不再重新開展生物學(xué)試驗(yàn)。
提供完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進(jìn)入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)研究資料。
6.生物安全性研究
明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動(dòng)物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對(duì)于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動(dòng)物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對(duì)于發(fā)酵過程中使用動(dòng)物源性材料或由動(dòng)物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提交相關(guān)資料。
對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，需提供相應(yīng)的生物安全性研究資料。
7.滅菌工藝研究
產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌或無(wú)菌加工，并明確滅菌或無(wú)菌加工工藝（方法和參數(shù)）。對(duì)于最終滅菌產(chǎn)品，明確無(wú)菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10-6，提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。對(duì)于無(wú)法實(shí)現(xiàn)最終滅菌的產(chǎn)品，需闡述理由，并結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、工藝進(jìn)行不能耐受滅菌處理的驗(yàn)證，同時(shí)驗(yàn)證終產(chǎn)品的SAL。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
提供產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝耐受性的研究資料，評(píng)價(jià)平均分子量、分子量分布、交聯(lián)程度等與材料穩(wěn)定性相關(guān)的性能項(xiàng)目。
外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），在不改變?cè)瓬缇b的情況下無(wú)需再提交滅菌驗(yàn)證資料。
若所采購(gòu)注射器、注射針為EO滅菌，申請(qǐng)人需提供能證明注射器、注射針的EO殘留風(fēng)險(xiǎn)已得到控制的支持資料，如外購(gòu)部件的醫(yī)療器械注冊(cè)證書或藥品包裝材料登記備案證明、供應(yīng)商檢測(cè)報(bào)告或入廠檢測(cè)報(bào)告等。
8.動(dòng)物試驗(yàn)研究
參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過動(dòng)物試驗(yàn)無(wú)法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評(píng)價(jià)資料中設(shè)計(jì)相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，例如產(chǎn)品注射6個(gè)月時(shí)的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。建議開展動(dòng)物研究對(duì)產(chǎn)品的體內(nèi)降解周期進(jìn)行驗(yàn)證。
對(duì)于經(jīng)決策需開展動(dòng)物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計(jì)并開展動(dòng)物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動(dòng)物試驗(yàn)研究資料，需包括動(dòng)物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。
9.穩(wěn)定性研究
注冊(cè)申請(qǐng)人需提供貨架有效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。
貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供，一般包括器械自身性能測(cè)試和包裝系統(tǒng)性能測(cè)試兩個(gè)方面，同時(shí)需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對(duì)于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。需提交的驗(yàn)證項(xiàng)目包括但不限于附件1表1中所列項(xiàng)目。注冊(cè)申請(qǐng)人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗(yàn)證項(xiàng)目。對(duì)于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。若有其他可替代項(xiàng)目，申請(qǐng)人需說明具體理由。貨架有效期驗(yàn)證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號(hào)規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認(rèn)未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗(yàn)證項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時(shí)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括在不同儲(chǔ)存時(shí)間點(diǎn)的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。
外購(gòu)有醫(yī)療器械注冊(cè)證的部件（如注射針），在不改變?cè)瓬缇b的情況下無(wú)需再提交貨架有效期驗(yàn)證資料。申報(bào)產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。
10.證明產(chǎn)品的安全性、有效性的其他研究資料
對(duì)于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預(yù)期作用并提供科學(xué)依據(jù)，包括文獻(xiàn)資料、研究資料等。可考慮體外細(xì)胞試驗(yàn)、動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)等適用的研究方法，必要時(shí)考慮與不含相關(guān)有效成分的樣品進(jìn)行對(duì)照研究，以支持相關(guān)有效成分添加的安全性、可行性。提交各有效成分劑量安全性的研究資料。
對(duì)于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)資料。
如申報(bào)產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因?yàn)榫硟?nèi)批準(zhǔn)上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報(bào)資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評(píng)價(jià)資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。
注：文中的“研究資料”是指設(shè)計(jì)依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及試驗(yàn)資料（研究成果的試驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮試驗(yàn)樣品的代表性和試驗(yàn)方法的可靠性。若以提供引用文獻(xiàn)的方式代替試驗(yàn)資料，需對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計(jì)要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報(bào)告。
“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等提交臨床評(píng)價(jià)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽相關(guān)規(guī)章文件的要求，還應(yīng)符合YY/T 0640《無(wú)源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)要求。說明書提示信息應(yīng)至少包括以下內(nèi)容，其中對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的警示程度不得低于本指導(dǎo)原則所列內(nèi)容：
1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)醫(yī)療器械注冊(cè)人或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進(jìn)行使用”。
2.產(chǎn)品適用范圍描述中需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過的范圍一致，若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請(qǐng)而不是鼻唇部皺紋。填充的解剖部位也需與臨床驗(yàn)證過的情況相對(duì)應(yīng)。
3.在禁忌證部分明確“本產(chǎn)品不得超適用范圍使用”。
4.說明書中需明確產(chǎn)品的具體使用方式，包括單個(gè)療程或多個(gè)療程使用；各療程的間隔時(shí)間（如適用）；每個(gè)療程的注射次數(shù)、各次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/后續(xù)注射或補(bǔ)充注射的單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量。
若產(chǎn)品僅申報(bào)或資料僅支持單個(gè)療程使用，在說明書使用方式中描述“本產(chǎn)品單個(gè)療程僅包含單次注射”，或“本產(chǎn)品單個(gè)療程包含首次注射及*次補(bǔ)充注射”。
5.若產(chǎn)品僅申報(bào)或資料僅支持單個(gè)療程，說明書警示部分明確“本產(chǎn)品僅批準(zhǔn)用于單個(gè)療程。多個(gè)療程、遠(yuǎn)期使用、與其他注射填充劑等產(chǎn)品聯(lián)合應(yīng)用的安全有效性未經(jīng)驗(yàn)證，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)未知”。
說明書中缺少或相關(guān)描述不完善時(shí)，如僅描述“多個(gè)療程/多周期安全有效性未經(jīng)驗(yàn)證”，建議申請(qǐng)人按以上內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范。
6.對(duì)于含有凝膠顆粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品顆粒尺寸及其分布（需與技術(shù)支持性資料一致）。
7.需說明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。
8.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對(duì)稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的面部神經(jīng)損傷、暈厥、致盲等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對(duì)于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。若不適用需提供依據(jù)。
9.若產(chǎn)品適用部位不涉及乳房等較高風(fēng)險(xiǎn)的部位，建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射”。
10.說明書中需明確藥械組合產(chǎn)品中所含藥品成分相關(guān)的內(nèi)容，如注意事項(xiàng)、警告等。
11.產(chǎn)品貨架有效期、保存運(yùn)輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。特別對(duì)于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥品成分對(duì)保存運(yùn)輸條件的特殊要求。
12.說明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。
13.對(duì)于動(dòng)物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動(dòng)物類型和取材部位。
14.建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)在該產(chǎn)品使用前向患者提供完整的產(chǎn)品說明書，并給患者足夠的時(shí)間閱讀以完全理解產(chǎn)品相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、受益、注射劑量及頻率等具體使用方法、其他建議等。之后建議與患者本人簽署知情同意書。
（六）質(zhì)量管理體系文件
整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑的質(zhì)量管理體系文件應(yīng)符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，并按《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明》提交資料。
三、參考文獻(xiàn)
[1]關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號(hào)[Z]
[2]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號(hào)[Z]
[3]國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第103號(hào)[Z]
[4]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則的通告:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號(hào)[Z]