對(duì)于體外診斷試劑注冊(cè)產(chǎn)品來說，臨床試驗(yàn)是多數(shù)注冊(cè)項(xiàng)目都會(huì)面對(duì)的事項(xiàng)。本文為大家介紹幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)可及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一起看正文。
對(duì)于體外診斷試劑注冊(cè)產(chǎn)品來說，臨床試驗(yàn)是多數(shù)注冊(cè)項(xiàng)目都會(huì)面對(duì)的事項(xiàng)。本文為大家介紹幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)可及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一起看正文。
一、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。
二、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)
2.1與對(duì)比方法的比較研究
2.1.1對(duì)于已有同類產(chǎn)品上市的，臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇已上市的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的一致性，評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點(diǎn)的檢測(cè)和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測(cè)。對(duì)比試劑的選擇應(yīng)考慮檢測(cè)的耐藥基因及突變位點(diǎn)范圍、適用的樣本類型、產(chǎn)品性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有良好的可比性，選擇已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)比試劑配套使用的核酸提取試劑應(yīng)滿足其說明書要求。
對(duì)比方法建議選擇能夠區(qū)分不同基因及不同突變位點(diǎn)的產(chǎn)品。如臨床試驗(yàn)選擇不區(qū)分突變位點(diǎn)的產(chǎn)品作為對(duì)比產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)還應(yīng)針對(duì)對(duì)比方法檢測(cè)陽(yáng)性病例采用合適的方法確認(rèn)突變類型。
2.1.2對(duì)于尚無同類產(chǎn)品上市的，申請(qǐng)人可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與核酸序列測(cè)定（如Sanger測(cè)序等）方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，評(píng)價(jià)兩種檢測(cè)方法的一致性，評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)包括耐藥基因及位點(diǎn)的檢測(cè)和相關(guān)內(nèi)控基因的檢測(cè)。
臨床試驗(yàn)資料中應(yīng)對(duì)測(cè)序方法進(jìn)行詳細(xì)的介紹，針對(duì)測(cè)序過程的引物設(shè)計(jì)應(yīng)提供依據(jù)。明確檢測(cè)過程中配套使用的核酸提取試劑，針對(duì)測(cè)序方法提交性能驗(yàn)證數(shù)據(jù)，證明測(cè)序方法與試驗(yàn)體外診斷試劑的可比性。如測(cè)序試驗(yàn)委托其他機(jī)構(gòu)完成，還應(yīng)提交由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)委托第三方機(jī)構(gòu)/實(shí)驗(yàn)室開展相關(guān)試驗(yàn)的測(cè)序服務(wù)合同/協(xié)議。
2.2與藥敏試驗(yàn)的比較研究
在上述比較研究的基礎(chǔ)上，為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能，臨床試驗(yàn)還應(yīng)采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與幽門螺桿菌體外藥敏試驗(yàn)（如E-test試驗(yàn)等）進(jìn)行比較研究。臨床試驗(yàn)過程中選擇的微生物藥敏檢測(cè)試劑抗生素應(yīng)與產(chǎn)品說明書預(yù)期用途中明確的抗生素一致。
3.臨床試驗(yàn)受試人群的選擇
臨床試驗(yàn)的受試人群應(yīng)來自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，基于產(chǎn)品預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)入組人群應(yīng)為已確診為幽門螺桿菌感染的病例。幽門螺桿菌感染的確診可以為尿素呼氣試驗(yàn)（UBT）、已上市幽門螺桿菌核酸或抗原檢測(cè)試劑、組織學(xué)檢測(cè)等。
針對(duì)2.1與對(duì)比方法的比較研究(耐藥基因檢測(cè)與已上市同類產(chǎn)品和/或核酸序列測(cè)定方法的比對(duì)研究)，因入組病例在治療前及治療后病原體載量及耐藥情況可能存在差異，為了充分評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能，建議臨床試驗(yàn)針對(duì)治療前和治療后的病例均有一定數(shù)量的入組。
針對(duì)該類產(chǎn)品特點(diǎn)，產(chǎn)品在設(shè)計(jì)過程中包括內(nèi)控基因。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)內(nèi)控基因的性能，臨床試驗(yàn)需開展內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測(cè)定方法的比對(duì)，該部分研究入組人群應(yīng)為疑似幽門螺桿菌感染的病例。
臨床試驗(yàn)應(yīng)針對(duì)耐藥基因入組一定數(shù)量的弱陽(yáng)性病例。
4.臨床試驗(yàn)樣本類型
幽門螺桿菌耐藥基因檢測(cè)可能涉及的樣本類型包括胃粘膜組織、糞便等。臨床樣本的采集建議按照國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)方案執(zhí)行。對(duì)于胃黏膜組織，如臨床前性能研究確認(rèn)新鮮胃黏膜組織和凍存胃黏膜組織之間不存在差異，則臨床試驗(yàn)可以匯總統(tǒng)計(jì)或以其中一種開展。
如申報(bào)產(chǎn)品適用于不同的樣本類型，例如胃粘膜組織、糞便等，應(yīng)針對(duì)不同樣本類型分別進(jìn)行臨床性能評(píng)價(jià)，包括分別進(jìn)行樣本量的估算等。
5.臨床試驗(yàn)樣本量
建議采用單組目標(biāo)值法公式進(jìn)行樣本量估算，臨床試驗(yàn)陽(yáng)性樣本和陰性樣本數(shù)量應(yīng)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。
5.1針對(duì)與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測(cè)定方法的對(duì)比試驗(yàn)，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個(gè)抗生素耐藥基因的最低陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)。
樣本量估算公式如下：
臨床試驗(yàn)中，針對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)范圍內(nèi)的每種突變位點(diǎn)均應(yīng)具有一定的陽(yáng)性例數(shù)。針對(duì)臨床常見的各突變位點(diǎn)分別不低于70例。針對(duì)臨床試驗(yàn)過程中較難收集的突變位點(diǎn)，病例數(shù)不少于30例。
5.2針對(duì)與藥敏試驗(yàn)的對(duì)比試驗(yàn)，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算每個(gè)抗生素的最低耐藥和敏感樣本例數(shù)。其中靈敏度和特異度的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。
5.3針對(duì)內(nèi)控基因與已上市同類產(chǎn)品或核酸序列測(cè)定方法的對(duì)比試驗(yàn)，可采用單組目標(biāo)值法公式分別估算最低陽(yáng)性和陰性樣本例數(shù)。其中陽(yáng)性符合率和陰性符合率的臨床可接受標(biāo)準(zhǔn)（P0）的設(shè)置應(yīng)滿足臨床使用需求。
6.臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析
臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以四格表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算試驗(yàn)體外診斷試劑的靈敏度和特異度，或與對(duì)比方法的陽(yáng)性/陰性符合率及其95%置信區(qū)間。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)對(duì)入組受試者的基本情況進(jìn)行分析，包括受試者年齡、性別的分布情況，以及臨床診斷背景、既往治療情況等。特別應(yīng)針對(duì)用于特異性評(píng)價(jià)的各類受試者進(jìn)行歸類匯總，確認(rèn)入組樣本具有較好的代表性。臨床試驗(yàn)中如涉及不同樣本類型，應(yīng)針對(duì)每種樣本類型分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
臨床試驗(yàn)應(yīng)針對(duì)經(jīng)治療及未經(jīng)治療的病例進(jìn)行亞組分析，產(chǎn)在兩個(gè)亞組中的性能應(yīng)滿足臨床要求。
臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀、臨床診斷以及疾病治療、轉(zhuǎn)歸等信息進(jìn)行充分的分析。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)能夠證明產(chǎn)品臨床性能滿足臨床要求。
三、幽門螺桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑臨床證據(jù)的形式要求
申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等法規(guī)文件要求提交各機(jī)構(gòu)倫理審查意見、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)、臨床試驗(yàn)報(bào)告以及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表中應(yīng)提供病例的臨床診斷結(jié)果及支持病例臨床診斷結(jié)果的信息。