面部注射填充材料是熱門醫(yī)療器械產(chǎn)品之一，面部注射填充材料在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)?產(chǎn)品，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》將幫助醫(yī)療器械注冊(cè)人更好預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)劃醫(yī)療器械注冊(cè)進(jìn)程。
面部注射填充材料是熱門醫(yī)療器械產(chǎn)品之一，面部注射填充材料在我國(guó)屬于第三類醫(yī)療器械注冊(cè)產(chǎn)品，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)》將幫助醫(yī)療器械注冊(cè)人更好預(yù)見風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)劃醫(yī)療器械注冊(cè)進(jìn)程。
面部注射填充材料臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(征求意見稿)
為了進(jìn)一步規(guī)范面部注射填充材料產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對(duì)面部注射填充材料臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著面部注射填充材料相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還會(huì)不斷地進(jìn)行完善和修訂。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于整形用面部注射填充物，預(yù)期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：
用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對(duì)稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學(xué)交聯(lián)，不包括復(fù)合溶液）；
用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的動(dòng)物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動(dòng)力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；
用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；
用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。
按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為III類。
若申請(qǐng)人提交境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，例如考慮到與中國(guó)人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗(yàn)需基于東亞人群開展，且符合本指導(dǎo)原則要求。
二、臨床試驗(yàn)
（一）概述
本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，在具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)開展，在申報(bào)注冊(cè)時(shí)按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料。
（二）臨床試驗(yàn)前
臨床試驗(yàn)前，注冊(cè)申請(qǐng)人需首先綜合分析申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、技術(shù)特征等因素，開展科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、充分、規(guī)范的臨床前研究，全面確認(rèn)產(chǎn)品的各項(xiàng)性能，充分降低并合理控制產(chǎn)品的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，開展完善的臨床前研究，包括論述產(chǎn)品作用機(jī)理的研究和驗(yàn)證資料，性能研究資料，動(dòng)物試驗(yàn)研究以及風(fēng)險(xiǎn)分析等，且結(jié)果可以證明產(chǎn)品初步的安全性和可行性，能夠支持實(shí)施申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。
開展臨床試驗(yàn)，需遵守《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國(guó)家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)規(guī)范。按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗(yàn)開展前應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)的同意。倫理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)擔(dān)當(dāng)職責(zé)，保護(hù)受試者合法權(quán)益和安全，維護(hù)受試者尊嚴(yán)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行嚴(yán)格審查，包括申報(bào)產(chǎn)品的臨床前研究是否完成，研究結(jié)果能否證明受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)與試驗(yàn)預(yù)期的受益相比是合適的；臨床試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，是否符合科學(xué)性，研究目的是否適當(dāng)、受試者的權(quán)益和安全是否得到保障、其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)是否得到充分保護(hù)；受試者是否因參加臨床試驗(yàn)而獲得合理補(bǔ)償；受試者若發(fā)生與臨床試驗(yàn)相關(guān)的傷害，給予的診治和保障措施是否充分；對(duì)特殊人群受試者的保護(hù)是否充分等。
（三）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)
以申請(qǐng)首次注冊(cè)上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)需是前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對(duì)于同一產(chǎn)品具有多個(gè)適應(yīng)證時(shí)，建議針對(duì)不同適應(yīng)證分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗(yàn)醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對(duì)照醫(yī)療器械。如選擇空白對(duì)照，需重點(diǎn)考慮臨床試驗(yàn)的倫理性；試驗(yàn)應(yīng)為優(yōu)效設(shè)計(jì)，且臨床評(píng)價(jià)資料可證明，申報(bào)產(chǎn)品的絕對(duì)效應(yīng)和安全性指標(biāo)評(píng)價(jià)不差于已上市同類產(chǎn)品。
需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對(duì)受試者設(shè)盲及對(duì)第三方評(píng)價(jià)者設(shè)盲。如果可行，建議還應(yīng)對(duì)注射操作者設(shè)盲。
（四）臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)
本部分僅對(duì)本指導(dǎo)原則提及的適應(yīng)證進(jìn)行舉例討論。
1.主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
如對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上的對(duì)皺紋糾正的有效率設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴(yán)重程度的分級(jí)（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術(shù)前至少減輕一個(gè)等級(jí)的受試者例數(shù)百分比。對(duì)于同一受試者的雙側(cè)數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個(gè)評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度的量表示例。
如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)上測(cè)量的鼻背和/或鼻根體積相對(duì)于基線的平均變化值設(shè)為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。
如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)時(shí)的治療有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用面中部容量量表評(píng)分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評(píng)分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評(píng)分顯示改善≥1級(jí)的受試者被視為治療有效。
表2和表3分別提供面中部美容效果評(píng)價(jià)的兩種示例。
如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對(duì)稱、輪廓畸形和容積缺損等結(jié)構(gòu)缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時(shí)間點(diǎn)訪視時(shí)的豐唇治療效果作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用嘴唇豐滿度量表評(píng)分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評(píng)分顯示改善（豐滿度增加）≥1級(jí)的受試者被視為豐唇有效。
表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）
評(píng)分 | 評(píng)價(jià) | 特征描述 |
4 | 非常明顯 | 顯露非常明顯的紅唇，下唇翹起，上唇翹起。 |
3 | 明顯 | 顯露明顯的紅唇，下唇翹起。 |
2 | 中度 | 顯露中度紅唇，下唇輕微撅起。 |
1 | 輕度 | 顯露一些紅唇，下唇未翹起。 |
0 | 輕微 | 扁平或幾乎扁平的輪廓，顯露極少的紅唇。 |
如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。如可采用Galderma下頜后縮評(píng)估量表評(píng)分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評(píng)分顯示改善≥1級(jí)的受試者被視為治療有效。
表5 Galderma下頜后縮評(píng)估量表（GCRS）（示例）
評(píng)分 | 評(píng)價(jià) | 特征描述 |
0 | 無后縮 | 下頜的最前端位于或接近于下唇緣垂線。 |
1 | 輕度后縮 | 下頜的最前端明顯回縮，但位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的前側(cè)。 |
2 | 中度后縮 | 下頜的最前端回縮大約位于下唇緣垂線和口角垂線之間的中線位置。 |
3 | 重度后縮 | 下頜的最前端明顯位于下唇緣垂線和口角垂線之間中線的后側(cè)。 |
有效性評(píng)價(jià)一般由獨(dú)立于注射操作者的專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估。若采用其他指標(biāo)作為主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)需提供充分依據(jù)，如主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用其他評(píng)價(jià)皺紋嚴(yán)重程度參考量表，量表應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并建議向臨床機(jī)構(gòu)提供各分級(jí)相對(duì)應(yīng)的皺紋圖片以方便研究者進(jìn)行參考判斷分級(jí)。、試驗(yàn)方案中需明確主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場(chǎng)評(píng)判還是根據(jù)照片評(píng)判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對(duì)評(píng)判結(jié)果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認(rèn)的設(shè)備測(cè)量，需明確設(shè)備名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確性的研究驗(yàn)證資料，如設(shè)備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊(cè)證
2.次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)
次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)建議包括研究者的整體美觀改善效果評(píng)價(jià)（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評(píng)價(jià)（GAIS）。
表6提供了全局美容效果評(píng)價(jià)分級(jí)的一個(gè)示例。
如對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或?qū)τ诰廴樗崦娌刻畛鋭┊a(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對(duì)除主要有效性評(píng)價(jià)觀察時(shí)間點(diǎn)外其他時(shí)間點(diǎn)的皺紋嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)（WSRS）。
如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)一般還應(yīng)包括研究者對(duì)輪廓填充效果評(píng)價(jià)。如對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)采用測(cè)量設(shè)備評(píng)價(jià)外鼻正中矢狀面增高情況也進(jìn)行評(píng)價(jià)。
臨床試驗(yàn)的次要評(píng)價(jià)指標(biāo)注射后觀察時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時(shí)間和產(chǎn)品預(yù)期降解所需的時(shí)間確定。觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定應(yīng)至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時(shí)間點(diǎn)。
如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于6個(gè)月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗(yàn)注射后的持續(xù)觀察時(shí)間建議不短于1年。對(duì)于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證，如降解時(shí)間較短，建議有效性評(píng)價(jià)時(shí)間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時(shí)間較長(zhǎng)，建議結(jié)合產(chǎn)品的降解時(shí)間適當(dāng)延長(zhǎng)產(chǎn)品的有效性評(píng)價(jià)時(shí)間，一般應(yīng)觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠(yuǎn)期的效果。
對(duì)于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應(yīng)用情形不同。建議在次要評(píng)價(jià)指標(biāo)中關(guān)注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)），并與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。
3.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)
安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對(duì)中遠(yuǎn)期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不可降解等材料，還需關(guān)注填充材料游離風(fēng)險(xiǎn)（包括位移風(fēng)險(xiǎn)和材料碎片游離導(dǎo)致的栓塞風(fēng)險(xiǎn)）。
注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴(yán)重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請(qǐng)人主動(dòng)監(jiān)測(cè)受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點(diǎn)或陰影、眼球運(yùn)動(dòng)困難等）。對(duì)于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進(jìn)一步觀察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。
除此之外，安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)還需要包括對(duì)不良事件的觀察，可能包括：
（1）注射反應(yīng)：如進(jìn)針處滲血、輕度腫脹、瘀斑和疼痛等；
（2）過敏反應(yīng)（包括速發(fā)性和遲發(fā)性）：早期表現(xiàn)為紅斑、丘疹、蕁麻癥、血管性水腫、過敏性休克等；遠(yuǎn)期表現(xiàn)為遲發(fā)性紅斑和炎性肉芽腫；
（3）感染：包括內(nèi)源性病原體被激活或外界病原體侵入，以及生物膜形成以及血管栓塞導(dǎo)致皮膚供血障礙繼發(fā)的感染等；表現(xiàn)為局部紅、腫、熱、痛，皮溫升高，腫脹，甚至膿腫形成，少數(shù)患者可出現(xiàn)全身性反應(yīng)；
（4）丁達(dá)爾現(xiàn)象：在皮膚較薄部位注射較多的透明質(zhì)酸或注射層次偏淺，引起局部皮膚在光線照時(shí)下呈現(xiàn)藍(lán)色；
（5）結(jié)節(jié)和條索狀隆起（注射總量過多或者注射層次過淺所致）；
（6）肉芽腫反應(yīng)：表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)皮膚紅斑、腫脹、變色和皮下結(jié)節(jié)；
（7）血管栓塞：常見栓塞部位為面部淺層血管，也可發(fā)生眼動(dòng)脈及其分支，甚至顱內(nèi)動(dòng)脈的栓塞，可導(dǎo)致組織壞死、失明甚至危及生命；
（8）其他：如注射過淺過快阻礙真皮血管網(wǎng)血流可導(dǎo)致皮膚發(fā)白，注射過深造成填充不足，注射后毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部刺激引起的紅、腫及感覺異常等遲發(fā)性炎癥反應(yīng)。
臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料學(xué)特性和產(chǎn)品預(yù)期降解時(shí)間進(jìn)行設(shè)計(jì)。觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)至少包括短期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)及中遠(yuǎn)期安全性評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)。
建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應(yīng)日志。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應(yīng)從補(bǔ)充注射之日起開始計(jì)算觀察時(shí)間點(diǎn)。建議對(duì)于降解時(shí)間較長(zhǎng)或不降解的產(chǎn)品，安全性評(píng)價(jià)終點(diǎn)應(yīng)設(shè)計(jì)為產(chǎn)品達(dá)到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全性。
（五）試驗(yàn)樣本量
樣本量的確定需按照試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效）、主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)、對(duì)照組的情況確定并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。臨床方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)計(jì)算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。此外，還需考慮受試者在臨床試驗(yàn)過程中的脫落/失訪，按照預(yù)估的脫落/失訪率進(jìn)一步擴(kuò)大初始樣本量。
本指導(dǎo)原則僅對(duì)樣本量計(jì)算過程進(jìn)行舉例說明，臨床試驗(yàn)開始前，注冊(cè)申請(qǐng)人需全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)科學(xué)分析，確定臨床試驗(yàn)樣本量。注冊(cè)申請(qǐng)人需提交樣本量的確定依據(jù)和支持性資料。
在確定樣本量時(shí)，還需考慮要有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間，并且考慮不同適應(yīng)證對(duì)樣本量計(jì)算的影響。完成所有訪視的受試者不應(yīng)少于臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的最低樣本量。建議試驗(yàn)組和對(duì)照組樣本量按1：1設(shè)計(jì)，如選擇其他比例，需提供試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)，并保證樣本量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
例如，對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照的非劣效設(shè)計(jì)，如對(duì)照組為注射用膠原蛋白溶液。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為注射后第三次植入后90天受試者皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對(duì)照組三次注射完成后第90天的有效率可以達(dá)到95%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率也可以達(dá)到相同的水平，非劣效界值為10%，單側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.025，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對(duì)照組各94例，并確保每種皺紋的樣本量均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
例如，對(duì)于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，對(duì)照產(chǎn)品如為注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率。根據(jù)以往的研究報(bào)道對(duì)照組注射后48周時(shí)的鼻唇溝皺紋糾正的有效率預(yù)計(jì)為40%，預(yù)計(jì)試驗(yàn)組有效率為62%，優(yōu)效性界值為0，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為1：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組與對(duì)照組各98例。
例如，對(duì)于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行對(duì)照的優(yōu)效性設(shè)計(jì)，若對(duì)照組為無治療對(duì)照，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為受試者第24周的3D圖像分析計(jì)算的外鼻區(qū)域體積相對(duì)于基線的平均變化值。根據(jù)以往的研究假設(shè)，若效應(yīng)量（d= (μ1 -μ2) /σ）為0.5，雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α取0.05，把握度（1-β）取80%，試驗(yàn)組與對(duì)照組樣本量之比為3：1，預(yù)期脫落率為20%，推算所需樣本量為試驗(yàn)組162例，對(duì)照組54例。
（六）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)方案中需有明確的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需針對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和材料特性制訂。試驗(yàn)組和對(duì)照組的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)需統(tǒng)一。
建議納入標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：18周歲以上；明確要評(píng)估的缺陷（如皺紋、容積缺失）相比于基線的嚴(yán)重程度；受試者自愿參加本試驗(yàn)，并簽署知情同意書。
建議對(duì)于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋），納入標(biāo)準(zhǔn)需明確受試者應(yīng)盡可能同時(shí)包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋。
建議排除標(biāo)準(zhǔn)至少包括但不限于以下內(nèi)容：在研究階段內(nèi)接受過任何其他面部手術(shù)、藥物治療或激光治療等治療的患者；患有某些潛在疾?。ㄈ邕^敏史、出血性疾病、傳染性疾病、皮膚惡性疾病史、免疫功能障礙、急性炎癥或感染、未控制的糖尿病、惡性腫瘤等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、心理障礙及精神疾病、視力障礙等）的患者；孕婦、備孕期及哺乳期婦女。
（七）數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)
1.基本信息的描述
需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中明確各研究組入選的受試者數(shù)和各分析數(shù)據(jù)集的例數(shù)，明確所有受試者是否全部完成隨訪，完成隨訪的受試者是否均納入統(tǒng)計(jì)。對(duì)于因違背研究方案而被剔除的以及沒能完成研究中途脫落/失訪的受試者需明確剔除或脫落/失訪的具體原因。
需在臨床試驗(yàn)報(bào)告中提供注射用量、產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格、注射針規(guī)格等信息。若存在補(bǔ)充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），需在報(bào)告中體現(xiàn)相關(guān)受試者比例及兩次注射時(shí)間間隔等相關(guān)信息。
2.分析數(shù)據(jù)集
全分析集（FAS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次有效性評(píng)價(jià)的受試者，無論其是否違背方案。FAS對(duì)于缺失的數(shù)據(jù)建議采用保守的填補(bǔ)方法并論證其保守性，不建議采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法（LOCF）。
符合方案集（PP）：需包括所有入組、并完成主要指標(biāo)的隨訪并無嚴(yán)重違背方案的受試者。
安全集（SS）：需包括所有入組并至少進(jìn)行過一次安全性評(píng)價(jià)的受試者。
3.基線的均衡性分析
需進(jìn)行試驗(yàn)組與對(duì)照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；基線組間均衡性分析一般在FAS的基礎(chǔ)上進(jìn)行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)值等變量。
4.有效性評(píng)價(jià)
需按照臨床方案中的統(tǒng)計(jì)處理方法對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)分別在FAS集和PP集檢驗(yàn)預(yù)先設(shè)立的假設(shè)（優(yōu)效/等效/非劣效）是否成立。需有充足的臨床證據(jù)支持產(chǎn)品說明書中所描述的多數(shù)患者注射該產(chǎn)品后可維持有效的時(shí)間。
對(duì)于次要評(píng)價(jià)指標(biāo)也需進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。另外，考慮到此類產(chǎn)品的可吸收性，建議依據(jù)各觀察時(shí)間點(diǎn)上的皺紋嚴(yán)重程度分級(jí)數(shù)值繪制曲線圖以評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床效果隨時(shí)間變化的規(guī)律性。
三、其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)
申請(qǐng)人在遞交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)應(yīng)提供臨床評(píng)價(jià)報(bào)告，如除臨床試驗(yàn)資料外，申報(bào)產(chǎn)品還有其他合法的臨床數(shù)據(jù)也可在臨床評(píng)價(jià)報(bào)告中一并提交，如申報(bào)產(chǎn)品在境外其他國(guó)家或地區(qū)上市前/上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻(xiàn)以及到目前的銷量、抱怨、投訴及不良事件的記錄、原因分析、處理方式及處理結(jié)果等。
四、產(chǎn)品說明書
結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料，說明書的制定需要注意以下內(nèi)容：
1.說明書中應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品上市前臨床試驗(yàn)信息。
臨床試驗(yàn)信息一般包括臨床試驗(yàn)?zāi)康?、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、樣本量、評(píng)價(jià)指標(biāo)、臨床試驗(yàn)的結(jié)果概述及結(jié)論（需重點(diǎn)說明不良事件的發(fā)生情況）等。
2.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國(guó)家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書和相關(guān)診療指南的要求進(jìn)行使用”。
3.產(chǎn)品適用范圍需與臨床試驗(yàn)驗(yàn)證過的范圍一致，需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證。適應(yīng)證需與臨床評(píng)價(jià)資料一致（如：若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請(qǐng)而不是鼻唇部皺紋）；填充的解剖部位需與申請(qǐng)的適應(yīng)證相對(duì)應(yīng)。
4.產(chǎn)品建議使用劑量/頻率需與臨床前研究資料和臨床評(píng)價(jià)資料一致。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。
5.對(duì)于含有微粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品微粒大?。ㄐ枧c技術(shù)支持性資料一致）。對(duì)于最終可吸收產(chǎn)品，需說明多數(shù)患者維持有效的時(shí)間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。對(duì)于含不可降解成分的產(chǎn)品，提示潛在的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)。
6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對(duì)稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏、發(fā)生丁達(dá)爾現(xiàn)象等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的血液循環(huán)障礙、面部神經(jīng)損傷、暈厥、視力障礙（如失明等）等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對(duì)于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。
7.產(chǎn)品注射前需充分告知患者可能的臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。如，對(duì)于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋或額部動(dòng)力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋、魚尾紋）膠原蛋白類面部填充材料，考慮到此類產(chǎn)品可能引起一定的人體免疫反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于預(yù)期用于糾正鼻唇溝皺紋聚己內(nèi)酯面部填充材料，考慮到其可能引發(fā)全身性反應(yīng)，需提示可能發(fā)生的全身性皮疹、疼痛性硬性水腫、紫癜或蕁麻疹樣皮損、全身性炎癥反應(yīng)、全身性關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)范圍受限的風(fēng)險(xiǎn)。
8.建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于適用范圍批準(zhǔn)之外的部位注射（如乳房等）”。
9.說明書中應(yīng)明確產(chǎn)品用于成人。孕婦、哺乳期及備孕期婦女禁用。
10.對(duì)于動(dòng)物源的面部注射填充材料產(chǎn)品，應(yīng)在說明書中明確產(chǎn)品使用前需進(jìn)行皮試，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示。對(duì)于其他的面部注射填充產(chǎn)品，如有皮試必要，也需進(jìn)行提示。
11.需明確使用應(yīng)符合國(guó)內(nèi)相關(guān)的臨床診療規(guī)范和專家共識(shí)，包括但不限于：盡量避免在已知有重要血管的解剖位置進(jìn)行注射；選取合適的針頭及注射手法，使用合適尺寸的銳針或鈍針，避免在同一區(qū)域內(nèi)多次穿刺；注射后及時(shí)按壓止血；術(shù)中隨時(shí)觀察患者反應(yīng)和局部皮膚的變化，如有異常及時(shí)停止注射。