血管內導絲注冊審查指導原則（征求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對血管內導絲注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求，同時有助于審評人員對產品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。
本指導原則系對血管內導絲注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。申請人還可依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。
本指導原則是對注冊申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時調整。
二、適用范圍
本指導原則適用于引導其他器械插入血管，建立有助于血管內器械的經(jīng)皮進入通路，或進行血管內定位，或建立血管內通路的導絲。本指導原則不適用于非血管內導絲（如自然腔道內導絲、非自然腔道用導絲、內窺鏡導絲等）、壓力導絲等，但其可參考本指導原則中適用的部分。
三、注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監(jiān)管信息
1.產品名稱
描述產品名稱的確定依據(jù)。建議以“導絲”作為核心詞，以結構特點、材料組成、使用部位等作為特征詞，如PTCA導絲、微導絲等。
2.管理類別
該類產品在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為03-13-16。產品的管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分
導絲注冊單元劃分需依據(jù)《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》、《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》要求。著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，建議：
（1）輔助穿刺及輔助定位用導絲需劃分不同注冊單元；
（2）同一產品可同時適用于不同血管解剖位置的，可劃分為同一注冊單元；
（3）產品適用范圍相同，主要結構、組成存在差異，但該差異對安全性、有效性不造成實質影響的, 均可劃分為同一注冊單元；
（4）在器械包中的導絲產品，可參照器械包的注冊單元劃分原則。
（二）綜述資料
1.需描述產品工作原理、作用機理、各組件在產品中的功能、各組件連接方式（適用于多組件連接的產品）、區(qū)別于其他同類產品的特征等。
2.結構組成
明確產品的芯絲、繞絲（如有）、安全絲（如有）、護套（如有）等組件（包括附件），并提供整體軸向剖面結構圖示和頭端結構圖示。在圖示中標識各組件組件的名稱、尺寸信息及測量位置。同一組件如分為不同節(jié)段需標明各節(jié)段長度。對于表面有涂層的導絲，需明確涂層的名稱、組成成分、涂覆范圍并描述涂層的涂覆方式。
3.組成材料
明確產品所有組件（包括涂層、著色劑等）及附件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號（若有）、CAS號（如適用）、符合的材料標準（如適用）等基本信息，并且明確導絲制造過程中使用的焊接劑、粘合劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的組件一一對應。若產品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于組件結構采用分層/分段結構設計的，需逐層/逐段分別進行描述。
對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，需提供該材料適合用于人體預期使用用途、使用部位及安全性的相關研究資料。
4.型號規(guī)格
明確產品型號/規(guī)格的表述方式、劃分依據(jù)以及各型號/規(guī)格間的異同點，可采用圖片、圖表對不同型號/規(guī)格產品的結構組成、產品特征等加以描述。
5.包裝說明
說明與滅菌方法相適應的產品無菌屏障系統(tǒng)信息。建議提供結構示意圖，材料，尺寸等，并明確與產品一起銷售的附件的包裝情況。
6.適用范圍和禁忌證
明確產品適用范圍及禁忌證（如有）。適用范圍可在參考免于進行臨床評價的醫(yī)療器械目錄描述基礎上，結合產品設計特點，進一步明確。
明確預期使用環(huán)境、適用人群信息。說明該產品禁忌應用的疾病、部位、人群等（如有）。
7. 參考的同類產品或前代產品的情況
建議以對比說明形式提供資料。如與參考的同類產品或前代產品存在差異，需結合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要額外的特殊的安全性有效性評價。
（三）非臨床資料
1.產品技術要求
需符合YY0450.1《一次性使用無菌血管內導管輔件 第1部分 導引器械》等相關標準，結合產品設計特征及臨床應用來制訂，同時還需符合《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。
1.1產品型號/規(guī)格及其劃分說明
明確產品型號/規(guī)格，闡明各型號/規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號/規(guī)格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
1.2性能指標
產品性能指標可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，申請人還需根據(jù)產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。若有隨導絲一起申報的附件，無論附件是否已取得醫(yī)療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產品技術要求中。
1.3檢驗方法
產品的檢驗方法需根據(jù)技術性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。對于相關國家標準/行業(yè)標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據(jù)及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可以附錄形式采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
1.4附錄
建議申請人以資料性附錄形式提供產品的結構圖示及直接和間接接觸人體的制造材料信息。
2.產品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗型號/規(guī)格需能夠代表本注冊單元內其他型號/規(guī)格的典型產品。當申報產品包括多個型號規(guī)格，需綜合考慮導絲的原材料、結構組成、包裝方式、滅菌方式、生產工藝和預期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應選擇其他型號進行補充性檢測。注意典型型號/規(guī)格不一定是臨床常用型號/規(guī)格。
3.產品性能研究
3.1說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎。依據(jù)產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據(jù)及方法學驗證資料。
3.2提供性能研究資料。性能研究需采用終產品，選擇典型型號/規(guī)格。研究項目所用樣本數(shù)量對于適用的項目需結合統(tǒng)計學考慮及產品風險等因素提出確定依據(jù)，并對驗證結果進行統(tǒng)計學分析。
對于導絲，性能研究項目包括但不限于表1所列項目。申請人需根據(jù)具體產品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦需說明具體理由。對于可進行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標，需將其列入產品技術要求。
表1
序號 | 建議的性能研究項目 | 是否建議納入產品技術要求 | 備注 |
1 | 外觀/外表面 | 是 | 評價涂層完整性 |
2 | 尺寸 | 導絲外徑 | 是 | 需明確最大外徑 |
導絲長度 | 是 | / |
3 | 耐腐蝕性 | 是 | 適用于存在與液體接觸的金屬材料時 |
4 | 射線可探測性 | / | / |
5 | 破裂試驗 | 是 | / |
6 | 彎曲試驗 | 是 | / |
7 | 導絲峰值拉力 | 導絲及其任何關鍵連接處 | 是 | 1.需分項報出所有關鍵連接處的峰值拉力。 2.如導絲帶有安全絲，應包含安全絲與繞絲連接強度。 3. 雖然YY0450.1標準中對于小于0.55mm外徑的產品未要求，但不意味著性能研究中不評估該風險。 |
8 | 模擬使用 | / | 1.分項評價以下適用的導絲性能：推送性能、追蹤性能、扭轉性能、回撤性能、抗彎折性能/抗扭結性能。 2.模擬血管解剖結構的模型的選擇需與預期使用部位相符，并提供依據(jù)。 3. 若產品表面有涂層，建議模擬使用后評價涂層完整性。 4. 模擬使用試驗前，試驗匯中，試驗后，需分別對產品與其他器械聯(lián)用兼容性進行考察（如與鞘管兼容性、與導引導管兼容性等），并對器械的完好性進行檢查。 5. 建議與已上市參照產品進行對比研究。 |
9 | 扭矩強度（適用于可扭轉的導絲） | / | 在模擬血管解剖結構的模型中，固定遠端，扭轉近端，至失效，考察扭轉匝數(shù)。 |
10 | 頭端可塑形及形狀保持（適用頭端可塑的導絲） | / | 對于使用前由臨床醫(yī)生進行頭端塑形的導絲，需開展端可塑形性及形狀保持研究。若頭端可多次塑形，需開展塑形次數(shù)研究。 |
11 | 頭端塑形形狀及形狀保持（適用于頭端已塑形的導絲） | / | 對于頭端已塑形的導絲，需開展頭端塑形形狀及形狀保持研究。若頭端可再塑形，需開展相關研究。 |
12 | 頭端硬度（適用于標識頭端硬度的導絲） | / | 對于頭端造成彎曲變形的力值 |
13 | 涂層潤滑性 | / | / |
14 | 微粒污染 | 是 | / |
15 | 化學性能 | 重金屬 | 是 | 需注意單獨制定鎘含量要求。 |
pH | 是 | 若涂層材料導致某項化學性能結果異常時，建議對無涂層產品進行測試，確認其化學性能是否可接受，同時結合涂層材料的臨床應用史及生物相容性數(shù)據(jù)，綜合評價。若涂層可安全用于人體，且無涂層產品化學性能結果正常，可不在產品技術要求中制訂該項化學性能。 |
蒸發(fā)殘渣 | 是 |
還原物質 | 是 |
紫外吸光度 | 是 |
化學物質殘留量(如適用) | 是 | 針對終產品中可能存在的有害化學物質，如生產工藝中引入的添加劑、材料單體等，經(jīng)相關分析，認為該化學物質殘留量接近毒理學關注閾值，預期對人體有嚴重危害而需嚴格控制的化學物質 |
18 | 環(huán)氧乙烷殘留量（如適用） |
| 適用于環(huán)氧乙烷滅菌的導絲 |
19 | 2-氯乙醇（如適用） |
| 適用于環(huán)氧乙烷滅菌的導絲 |
20 | 無菌 | 是 | / |
21 | 細菌內毒素 | 是 | / |
22 | 附件 （外觀、配合使用及其他適用性能） | 是 | / |
3.2.1性能研究資料至少包括以下內容：
（1）研究的項目及其接受標準（如有）。
（2）各研究項目的具體研究方法。
（3）典型型號/規(guī)格的選擇依據(jù)。
（4）產品的批號、各研究項目所用樣本數(shù)量及其確定依據(jù)。
（5）研究結果及分析、研究結論。
3.2.2模擬血管解剖結構的模型建議：
模擬血管解剖結構的模型需能反映產品適用人群的最具挑戰(zhàn)的血管解剖結構，當設計血管解剖模型時，應考慮管腔直徑、彎曲半徑、彎曲走形、彎曲數(shù)量、血管長度、血管內表面摩擦系數(shù)、模型材料等。
申報資料需對模擬血管解剖結構的模型進行描述，建議明確模型的材料、圖片、帶有關鍵尺寸（如長度、管腔直徑、彎曲半徑等）的工程圖。同時建議明確血管解剖結構的模型選擇的支持性資料，包括圖像信息和適用人群的解剖數(shù)據(jù)相關文獻。對于適用于神經(jīng)血管的導絲，建議完整的模擬血管解剖結構的模型需從近端穿刺介入位置開始（如橈動脈、股動脈），至少包括頸內動脈虹吸段，兩個180度彎型，兩個360度彎型。如有可替代的模擬神經(jīng)血管解剖的模型，需提供器械適用范圍位置和/或適用具體產品性能研究實驗的具有挑戰(zhàn)性的血管解剖結構作為依據(jù)。
4.生物學特性研究
終產品中預期與人體直接或間接接觸的部分，均需要進行生物相容性評價。
本指導原則中的導絲屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，目前根據(jù)GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準，考慮的生物相容性評價終點需包括：熱原、細胞毒性、致敏、皮內反應、急性全身毒性、血液相容性（溶血、凝血、血栓形成）等。對于首次需用于醫(yī)療器械的新材料，還需提供該材料適合用于人體安全性的相關研究資料。
5.其他資料
申請人需當按照《列入免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》，從基本原理、結構組成、性能、安全性、適用范圍等方面，證明產品的安全有效性。宜與已上市同類產品進行模擬使用對比驗證研究以證明其等同性。
（四）臨床評價資料
對于符合《免于進行臨床評價醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）下分類編碼為03-13-16的導絲，免于進行臨床評價，因此一般不涉及臨床評價資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
產品說明書、標簽樣稿內容除需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求外，還需符合YY 0450.1《一次性使用無菌血管內導管輔件 第1部分 導引器械》中的相關規(guī)定。說明書中關于產品性能特征的描述不宜超出研究資料及產品技術要求，不應含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關描述。型號/規(guī)格的表述需與產品技術要求保持一致。儲存和運輸條件不應超出產品貨架有效期驗證范圍。需包含涂層相關風險警示信息。
四、參考文獻
[1] 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第739號）
[2] 《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號）
[3] 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
[4] 《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
[5] 《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第121號附件5）
[6] 《醫(yī)療器械分類目錄》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號）
[7] 《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第187號）
[8] 《醫(yī)療器械通用名稱命名指導原則》(國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第99號)
[9] 《關于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥監(jiān)局通告2021年第71號）
[10] 《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產品對比說明技術指導原則》（國家藥監(jiān)局通告2021年第73號）
[11] 《產品技術要求編寫指導原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）
[12] YY0450.1《一次性使用無菌血管內導管輔件 第1部分 導引器械》
[13] GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
[14] 《中華人民共和國藥典》 2020版
[15] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Devices and Radiological Health. Coronary, Peripheral, and Neurovascular Guidewires Performance Tests and Recommended Labeling[Z]. 2019:11
五、起草單位
本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。