FDA是全球最早成立的政府醫(yī)藥監(jiān)管組織之一，發(fā)布的許多制度對全球醫(yī)療器械監(jiān)管及醫(yī)療器械上市許可有積極影響。近日，F(xiàn)DA發(fā)布上市前批準(zhǔn)申請(PMA)規(guī)定的批準(zhǔn)后研究處理程序。一起來了解。
引言：FDA是全球最早成立的政府醫(yī)藥監(jiān)管組織之一，發(fā)布的許多制度對全球醫(yī)療器械監(jiān)管及醫(yī)療器械上市許可有積極影響。近日，F(xiàn)DA發(fā)布上市前批準(zhǔn)申請(PMA)規(guī)定的批準(zhǔn)后研究處理程序。一起來了解。
根據(jù)美國相關(guān)規(guī)定，為了提供批準(zhǔn)器械安全性和有效性的合理或持續(xù)保證，F(xiàn)DA可能要求進(jìn)行批準(zhǔn)后研究(post-approval study，PAS)，通常是臨床或非臨床研究，旨在收集特定數(shù)據(jù)，以處理關(guān)于批準(zhǔn)的醫(yī)療器械上市后性能或經(jīng)驗的問題。當(dāng)FDA不確定器械的特定受益或風(fēng)險，但是在上市前批準(zhǔn)、器械總體受益-風(fēng)險概況的背景下不確定度可以接受時，可以接受在上市后環(huán)境（而非上市前）中收集特定數(shù)據(jù)。
FDA在2006年為PAS計劃建立了內(nèi)部跟蹤系統(tǒng)，包括建立批準(zhǔn)后研究計劃數(shù)據(jù)庫，還可以在醫(yī)療器械咨詢委員會小組公開會議期間，提供特定PAS要求的狀態(tài)更新。
2021年5月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了《上市前批準(zhǔn)申請(Premarket Approval Application，PMA)規(guī)定的批準(zhǔn)后研究處理程序》文件。該文件旨在通過提供程序信息、遞交材料和審查的建議等相關(guān)信息，幫助利益相關(guān)者理解作為PMA批準(zhǔn)條件規(guī)定的PAS要求。現(xiàn)就有關(guān)內(nèi)容概述如下：
一、PMA批準(zhǔn)單中批準(zhǔn)后研究要求
PMA批準(zhǔn)單會說明有關(guān)要求的特定信息，擬將在PMA批準(zhǔn)單中描述以下信息：研究設(shè)計、目標(biāo)、人群、需要收集的終點(diǎn)、隨訪持續(xù)時間和評估的頻率、主要終點(diǎn)數(shù)據(jù)分析計劃的高水平描述。通常還規(guī)定PAS時間表，包括受試者入選節(jié)點(diǎn)、報告提交時間表、完成時間表等。申請方應(yīng)當(dāng)在PMA批準(zhǔn)之前制定PAS方案，幫助確保PAS實現(xiàn)其目標(biāo)并及時完成。
二、批準(zhǔn)后研究方案
PMA批準(zhǔn)之后，以補(bǔ)充材料的形式，提交和審查PAS方案以及對已批準(zhǔn)方案進(jìn)行后續(xù)變更。
（一）PAS方案建議包括以下要素：背景（例如：器械的監(jiān)管歷史記錄、器械的簡要說明、使用適應(yīng)癥）、研究目的、研究目標(biāo)、研究設(shè)計、研究人群、入選和招募計劃、在適用情況下的樣本量計算、適用時的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、確定不良事件、程序、隨訪計劃、基線和隨訪評估的說明、研究時間表等。
?。ǘ┡鷾?zhǔn)后研究方案審查
可能要求進(jìn)行PAS作為批準(zhǔn)條件時，F(xiàn)DA擬將在PMA審查期間與申請方一起交互式審查PAS方案，以便將這些信息作為批準(zhǔn)條件的一部分納入到PMA批準(zhǔn)單中。
如果PMA批準(zhǔn)時尚未制定PAS方案，則可在具有PAS概述的情況下批準(zhǔn)PMA。FDA擬將要求在PMA批準(zhǔn)日期后30個日歷日內(nèi)必須以PMA補(bǔ)充材料的形式提交PAS方案，作為PMA批準(zhǔn)單中批準(zhǔn)條件的一部分。FDA力爭在PMA批準(zhǔn)后60個日歷日內(nèi)完成其對研究方案的審查。擬將在收到后30個日歷日內(nèi)完成PAS方案的審查并答復(fù)。申請方應(yīng)當(dāng)優(yōu)先處理任何方案補(bǔ)正通知的解答。
?。ㄈ┤绾翁峤灰雅鷾?zhǔn)的批準(zhǔn)后研究方案的變更
如果對已批準(zhǔn)的PAS方案提出變更，則應(yīng)當(dāng)提交PMA補(bǔ)充材料。如果對受試者入選節(jié)點(diǎn)和完成時間表提出變更，可能會延遲PAS的完成，則應(yīng)當(dāng)與PAS方案一起提交修訂，作為PMA補(bǔ)充材料的一部分。補(bǔ)充材料應(yīng)當(dāng)包括變更受試者入選節(jié)點(diǎn)和完成時間表的理由。
FDA擬將促進(jìn)與申請方及時討論P(yáng)AS方案的問題。如果在PMA批準(zhǔn)后60個日歷日內(nèi)，由于需要由申請方處理卻尚未解決的補(bǔ)正通知，PAS計劃數(shù)據(jù)庫中會將該P(yáng)AS狀態(tài)歸類為“方案延誤”。
三、提交批準(zhǔn)后研究報告
FDA通過審查提交的研究報告跟蹤并評價PAS的執(zhí)行。中期報告是指在PAS完成之前提交的有關(guān)狀態(tài)的書面報告，通常有兩種類型的中期報告：“入選狀態(tài)報告”和“PAS進(jìn)度報告”。前者應(yīng)當(dāng)提供進(jìn)度，后者應(yīng)當(dāng)在PAS完成之前描述其狀態(tài)，包括受試者統(tǒng)計以及器械性能、安全性和有效性數(shù)據(jù)。最終PAS報告是已完成或已終止的PAS研究的書面報告。
通常，F(xiàn)DA擬將在批準(zhǔn)單中要求每六個月提交一次PAS進(jìn)度報告，直至完成受試者入選，之后每年提交一次；對于不入選新受試者的PAS（例如：上市前隊列延長隨訪），研究前兩年每六個月提交一次PAS進(jìn)度報告，之后，從PMA批準(zhǔn)日期或其他協(xié)商開始日期起，每年提交一次PAS進(jìn)度報告。
必須按照PMA批準(zhǔn)單的要求實行報告計劃，直至提交最終PAS報告。通常，擬將在批準(zhǔn)單中要求，在研究完成（即最后一名受試者最后一次隨訪日期）后不遲于三個月提交最終PAS報告。
四、中期和最終批準(zhǔn)后研究報告的內(nèi)容和格式
建議PAS報告（中期和最終）在獨(dú)立的章節(jié)中清楚指明下列信息。所有報告應(yīng)當(dāng)包含下列數(shù)據(jù)，并按照批準(zhǔn)單中的時間表提交：
1.基本信息：PMA申請編號以及適用的補(bǔ)充材料編號、申請方名稱和聯(lián)系信息、最初PMA或適用的補(bǔ)充材料批準(zhǔn)日期、PAS方案批準(zhǔn)日期以及適用的修訂批準(zhǔn)日期、器械商品名和型號、報告提交日期、報告納入的數(shù)據(jù)說明，包括遞交材料的類型等。
2.PAS入選狀態(tài)報告
在完成入選之前，申請方應(yīng)當(dāng)提交入選狀態(tài)報告，以便FDA跟蹤進(jìn)度，包括：研究方案的批準(zhǔn)日期、受試者入選開始日期和預(yù)期完成日期、已入選的受試者人數(shù)、對比目標(biāo)日期和實際入選日期等。
3. PAS進(jìn)度報告
包括：研究目的（含研究目標(biāo)以及主要和次要研究終點(diǎn)）、研究人群的描述、報告的開始和結(jié)束日期、報告所包括分析的數(shù)據(jù)庫截止日期、受試者和醫(yī)生發(fā)起的終止、安全性和/或有效性數(shù)據(jù)的總結(jié)以及到目前為止研究結(jié)果的解釋等。
4. 最終批準(zhǔn)后研究狀態(tài)報告
包括（如適用）：研究目的（含目標(biāo)以及主要和次要終點(diǎn)）、研究人群的描述、最終報告涉及周期的開始日期和結(jié)束日期、與目標(biāo)相比已入選受試者的最終統(tǒng)計、最終統(tǒng)計分層、受試者失訪、結(jié)果的總結(jié)和解釋、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果等。
五、中期批準(zhǔn)后報告評價
PAS進(jìn)度報告：FDA在評價PAS進(jìn)度報告時擬將考慮數(shù)項因素，包括：報告內(nèi)容的完整性、受試者入選節(jié)點(diǎn)、進(jìn)度延遲或未能達(dá)到的原因和解決方案、方案依從性以及方法偏差原因、器械的性能和上市后安全性與有效性。
FDA擬將在遞交材料接收日期后30個日歷日內(nèi)審查PAS中期報告，可能以交互方式和/或通過補(bǔ)正通知函要求獲得其他信息。如果數(shù)據(jù)不充分或會引起安全性和/或有效性問題，F(xiàn)DA可能會酌情采取合規(guī)性措施或強(qiáng)制措施。
六、最終PAS報告評價
最終PAS報告應(yīng)當(dāng)描述研究方法和結(jié)果。在評價最終PAS報告時擬將考慮多項因素，包括：報告內(nèi)容的完整性、PAS方案中方法的依從性以及方法偏差原因、報告中的數(shù)據(jù)評價，以評估器械的性能、安全性和有效性、評價是否滿足PMA批準(zhǔn)單中確定的批準(zhǔn)條件。
FDA擬將在遞交材料接收日期后60個日歷日內(nèi)審查最終PAS報告。可通過交互式審查過程和/或通過補(bǔ)正通知函要求提供其他信息。
如果已滿足PAS要求，將向申請方發(fā)送信函說明。
七、申請方的報告狀態(tài)
FDA在評估申請方的報告狀態(tài)后，在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布各項報告狀態(tài)。如下表1 所述。
表1：報告狀態(tài)類別
| 狀態(tài) | 定義 |
| 及時報告 | FDA已按照PMA 批準(zhǔn)單收到PAS 進(jìn)度報告或最終PAS 報告。 |
| 逾期報告 | FDA未按照PMA 批準(zhǔn)單收到PAS 進(jìn)度報告或最終PAS 報告。 |
| 逾期報告/已收到報告 | FDA已收到PAS 進(jìn)度報告或最終PAS 報告，但是收到日期是在PMA 批準(zhǔn)單規(guī)定到期日之后。 |
八、研究狀態(tài)
FDA擬將在審查PMA補(bǔ)充材料、入選狀態(tài)報告、PAS進(jìn)度報告、最終PAS報告之后確定PAS狀態(tài)。根據(jù)情況，PAS進(jìn)度和狀態(tài)的考慮因素包括：
1. 評估方案批準(zhǔn)的狀態(tài)；
2. 批準(zhǔn)PAS方案之后，評估以下方面：
a. 是否達(dá)到研究受試者入選節(jié)點(diǎn)
b. 進(jìn)度以及數(shù)據(jù)累計
c. 提交最終PAS 報告
根據(jù)以上內(nèi)容，F(xiàn)DA擬將考慮在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布適當(dāng)狀態(tài)類別。包括：
| 狀態(tài) | 定義 |
| 方案待定 | FDA正在審查研究方案，自從發(fā)布PMA 批準(zhǔn)單以來不到60 個日歷日 |
| 方案逾期 | 由于需要由申請方處理卻尚未解決的補(bǔ)正通知，F(xiàn)DA無法完成其對研究方案的審查，自從發(fā)布PMA 批準(zhǔn)單以來已超過60 個日歷日 |
| 研究待定 | 該類別用于從PAS 方案批準(zhǔn)時起，到根據(jù)第一次中期PAS 研究報告中數(shù)據(jù)的初次狀態(tài)評估 |
| 正在進(jìn)行 | 研究按照最初時間表進(jìn)行或提前。只要各項活動按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行，在提交最終PAS 報告之前，F(xiàn)DA認(rèn)為研究正在進(jìn)行 |
| 已延遲 | 研究進(jìn)展滯后于最初研究時間表。例如：受試者入選（或數(shù)據(jù)累計）可能已開始或尚未開始，但是預(yù)計日期已過。在研究的任何階段都可能發(fā)生延遲，包括受試者入選、數(shù)據(jù)分析或向FDA提交最終PAS 報告。如果申請方一個階段延遲，但在下一階段回到計劃時間表，則延遲狀態(tài)將不再適用 |
| 已完成 | 申請方已滿足PMA 批準(zhǔn)單中批準(zhǔn)條件（PAS 要求）指明的批準(zhǔn)后要求，F(xiàn)DA認(rèn)為已滿足PAS 要求 |
| 已重新設(shè)計/已替代 | 申請方尚未滿足或無法滿足最初設(shè)計的批準(zhǔn)條件（PAS 要求）中指明的批準(zhǔn)后要求。已盡一切合理努力來滿足PAS 要求，F(xiàn)DA同意申請方重新設(shè)計PAS 方案，用新的PAS 方案替代最初PAS 方案，以滿足批準(zhǔn)后要求。新的PAS 方案取代之前的方案 |
| 已終止 | 申請方尚未滿足或無法滿足批準(zhǔn)條件（PAS 要求）中指明的批準(zhǔn)后要求，例如：上市后問題不再有相關(guān)性，目前不市售器械，申請方撤銷PAS 作為批準(zhǔn)條件的上市前提交。如果FDA確定已盡一切適當(dāng)努力來滿足批準(zhǔn)條件，則將終止該研究 |
| 暫停 | 該狀態(tài)反映臨時暫停研究的情況。PAS 可能臨時暫停的情況包括：已完成所有權(quán)變更，使用另外的待定研究來滿足批準(zhǔn)條件，或者停止器械銷售，但是與PAS 有關(guān)的上市前提交尚未撤銷。在有必要暫停的情況解決后，申請方負(fù)責(zé)恢復(fù)PAS。對照已批準(zhǔn)的研究里程碑評估進(jìn)度。 |
九、無法完成批準(zhǔn)后研究
申請方無法或不適于完成PAS，應(yīng)當(dāng)盡快通知FDA。如果FDA認(rèn)為無法按照設(shè)計完成PAS，或者由于數(shù)據(jù)不充分，擬將與申請方討論重新設(shè)計PAS、制定新的PAS方案和時間表以滿足PAS的要求。
如果FDA確定申請方不符合PAS要求，在特定情況下可以撤回對PMA的批準(zhǔn)。在適當(dāng)情況下，可根據(jù)第522節(jié)命令上市后監(jiān)督。未能或拒絕遵守第522節(jié)是禁止的行為，器械屬于貼假商標(biāo)。違反相關(guān)法規(guī)可能受到監(jiān)管措施，包括扣押、禁制令、起訴或民事罰款。
十、批準(zhǔn)后研究信息的公開披露
在PAS計劃數(shù)據(jù)庫網(wǎng)頁上發(fā)布關(guān)于PAS的特定信息，包括：基本信息（PMA編號、申請方名稱、器械名稱、PAS名稱和狀態(tài)等）、PAS基本參數(shù)（研究設(shè)計、分析類型、研究人群等）、詳細(xì)的PAS參數(shù)（研究設(shè)計的詳細(xì)描述、受試者入選節(jié)點(diǎn)、要求的樣本量、數(shù)據(jù)收集的詳細(xì)描述等）、PAS中期報告數(shù)據(jù)（已入選的受試者和中心的數(shù)量、中期安全性/有效性發(fā)現(xiàn)結(jié)果）、最終PAS報告結(jié)果（最終入選的研究受試者和研究中心數(shù)量、受試者隨訪率、最終安全性/有效性發(fā)現(xiàn)和結(jié)果等）、報告信息（進(jìn)度報告和最終報告計劃、中期報告和最終報告的到期日、進(jìn)度報告和最終報告的接收狀態(tài)類別等）。
以上是對FDA該文件主要內(nèi)容的簡介，對其進(jìn)行研究探討，有助于借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗和工作方式，提高我國醫(yī)療器械的審評效率，從而更好地促進(jìn)我國醫(yī)療器械行業(yè)的發(fā)展。