2021年8月26日，為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高醫(yī)療器械注冊(cè)審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第一部分：體系框架》，詳見正文。

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則第一部分：體系框架

一、背景

現(xiàn)有的醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料包括添加到醫(yī)療器械中的游離態(tài)納米材料，利用納米材料特性增加生物學(xué)活性（如醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復(fù)合骨充填材料）或者預(yù)防感染（如納米銀創(chuàng)傷貼）的固化納米材料以及利用納米技術(shù)設(shè)計(jì)制備成納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械（如口腔種植體材料表面納米化處理）等。此外，即使醫(yī)療器械本身不含有納米材料，其使用/植入過程也有可能導(dǎo)致納米顆粒的產(chǎn)生。

根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1~100 nm之間的尺寸范圍，該尺寸范圍通常，但非專有地表現(xiàn)出不能由較大尺寸外推得到的特性，對(duì)于這些特性來說，1-100 nm的上、下限值是近似的。納米材料獨(dú)特的物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)為醫(yī)療器械獲得突破性發(fā)展提供了新的機(jī)遇，同時(shí)也蘊(yùn)含潛在的臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)。

本指導(dǎo)原則為申請(qǐng)人/監(jiān)管人員提供關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)相關(guān)方面的信息。

本指導(dǎo)原則是對(duì)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于與人體直接或間接接觸，由納米材料組成或包含納米材料的醫(yī)療器械的安全性和有效性評(píng)價(jià)。

不適用于：

- 應(yīng)用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時(shí)，可參考相關(guān)內(nèi)容；

- 應(yīng)用納米材料的賦能技術(shù)；

- 應(yīng)用納米材料的藥品；

- 應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。

三、一般原則

（一）應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的分類

目前現(xiàn)有或者正在處于研發(fā)階段的應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，按照GB/T 16886.1進(jìn)行分類。對(duì)于所有類型的醫(yī)療器械，納米材料的潛在暴露均應(yīng)納入考慮。

（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納米材料的特性為醫(yī)療器械獲得突破性發(fā)展提供了新機(jī)遇，同時(shí)也存在潛在的不確定風(fēng)險(xiǎn)，在設(shè)計(jì)、臨床前測(cè)試、臨床評(píng)價(jià)和設(shè)計(jì)變更等階段，注冊(cè)申請(qǐng)人可以根據(jù)GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等中規(guī)定的風(fēng)險(xiǎn)因素，對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時(shí)間。

（三）安全性評(píng)價(jià)

生物學(xué)評(píng)價(jià)是應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。GB/T 16886.1規(guī)定了應(yīng)當(dāng)根據(jù)器械類型、接觸途徑和接觸時(shí)間來進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的程序框架，該程序框架通常也適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械。GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的后續(xù)部分描述了詳細(xì)的試驗(yàn)方案和評(píng)價(jià)策略。

當(dāng)前ISO TC 194“醫(yī)療器械生物相容性評(píng)價(jià)技術(shù)委員會(huì)”已頒布了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第22部分：納米材料指南，納米材料生物學(xué)評(píng)價(jià)可參考ISO/TR 10993-22。目前，已發(fā)布并實(shí)施的三項(xiàng)推薦性標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0993、YY/T 1295和YY/T 1532，這些標(biāo)準(zhǔn)為應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)提供了專屬方法。

由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學(xué)反應(yīng)。申請(qǐng)人應(yīng)針對(duì)醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態(tài)等因素，通過設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來確認(rèn)測(cè)試系統(tǒng)的適用性，從而建立起適合所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案。應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)流程和路徑見圖1。

圖1 作為應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估組成部分的安全性評(píng)價(jià)流程圖

（四）有效性評(píng)價(jià)

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械有效性評(píng)價(jià)方法可包括臺(tái)架試驗(yàn)、體外測(cè)試、計(jì)算機(jī)模擬、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人應(yīng)闡明在產(chǎn)品中使用納米材料/納米技術(shù)的必要性，以及與不采用納米材料的已上市同品種醫(yī)療器械明顯優(yōu)勢(shì)。如有可能，臨床試驗(yàn)建議采用優(yōu)效性試驗(yàn)。

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，可以根據(jù)醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分和第二部分的要求進(jìn)行。臨床評(píng)價(jià)應(yīng)按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求進(jìn)行。

由于納米技術(shù)是正在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，可能無法與已上市的同品種醫(yī)療器械進(jìn)行等同性比較，需要通過適宜的動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)來評(píng)價(jià)其有效性。申請(qǐng)人宜提出明確的試驗(yàn)?zāi)康模磾M解決的問題），并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員來制定科學(xué)、合理的研究方案。

（五）安全性和有效性評(píng)價(jià)體系框架

根據(jù)《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》，醫(yī)療器械應(yīng)是安全的并且能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期性能，其設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)確保器械在預(yù)期使用條件下達(dá)到預(yù)期目的，與患者受益相比，其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是可接受的，且不會(huì)損害醫(yī)療環(huán)境、患者安全、使用者及他人的安全和健康。

本系列指導(dǎo)原則將在充分吸收最新科研成果的基礎(chǔ)上，分別對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征、生物學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)、體外替代測(cè)試/計(jì)算機(jī)模擬研究及臨床評(píng)價(jià)進(jìn)行分析，并給出建議。由于醫(yī)療器械種類眾多，其人體接觸/暴露途徑也存在很大差異，具體到某一醫(yī)療器械，并非上述所有評(píng)價(jià)方法都是必要的。

四、理化表征

（一）一般原則

醫(yī)療器械的材料表征包括化學(xué)、物理、形態(tài)學(xué)和表面等性質(zhì)的表征（GB/T 16886.18和GB/T 16886.19），納米材料表現(xiàn)出獨(dú)特的性質(zhì)取決于它們的大小、結(jié)構(gòu)和表面性質(zhì)等不同于常規(guī)材料。因此，參與組成器械的納米材料的理化性質(zhì)表征是完成生物學(xué)評(píng)價(jià)的重要一步，可以指導(dǎo)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)方案的制定，也對(duì)醫(yī)療器械中新的納米材料進(jìn)行有效篩選給出建設(shè)性意見。

ISO/TR 13014列出了以下毒理學(xué)試驗(yàn)中需要表征的工程化的納米材料的特性：化學(xué)成分、純度、尺寸和尺寸分布、聚集和團(tuán)聚狀態(tài)、形狀、表面積、表面化學(xué)、表面電荷、溶解度和分散度等。

附加屬性的表征可以根據(jù)醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)、預(yù)期用途和磨損特性來表示。如結(jié)晶、孔隙度、氧化還原電位、（光）催化、自由基的形成潛力和辛醇/水系數(shù)（未必適用于固體材料）等。

除了上述理化表征，表面具有納米結(jié)構(gòu)的醫(yī)療器械可能需要從形態(tài)學(xué)上進(jìn)行表征。對(duì)于表面結(jié)構(gòu)的有效表征所需測(cè)量的參數(shù)取決于特定的應(yīng)用。如對(duì)應(yīng)用納米多孔材料的醫(yī)療器械的表征包含但不限于以下信息：孔隙或空隙的尺寸和結(jié)構(gòu)、密度和分布等。

（二）表征參數(shù)與方法

ISO/TR 13014提供了與納米材料相關(guān)的生物學(xué)評(píng)價(jià)參數(shù)的詳細(xì)信息和每個(gè)參數(shù)進(jìn)行定量和/或定性分析的方法。隨著對(duì)納米材料的不斷研究和探索，其表征方法也將不斷改進(jìn)優(yōu)化，故以上內(nèi)容應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。

結(jié)合幾種方法可以同時(shí)研究顆粒大小、形狀、結(jié)構(gòu)、組成成分和表面性質(zhì)。單一的表征方法可能無法提供準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)參數(shù)（例如粒徑分布、表面配體和表面電荷等），建議使用微觀和宏觀多種方法用于一個(gè)特定理化參數(shù)的表征。但需要注意，可能對(duì)特定屬性使用不同方法所獲得的結(jié)果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統(tǒng)一方法對(duì)納米材料進(jìn)行理化評(píng)價(jià)以輔助形成可靠的試驗(yàn)方案。申請(qǐng)人宜在醫(yī)療器械中納米材料的類型、形式以及醫(yī)療器械預(yù)期用途的基礎(chǔ)上選擇表征的方法。

由于納米材料的表征往往是科學(xué)和技術(shù)上的挑戰(zhàn)，因此，申請(qǐng)人宜考慮實(shí)驗(yàn)室的質(zhì)量保證體系和最優(yōu)方案。納米材料理化表征手段的選擇、表征結(jié)果和納米材料特性的解釋分析應(yīng)該由經(jīng)過培訓(xùn)且有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)人員進(jìn)行。在分析過程中，宜謹(jǐn)慎考慮樣品制備以確保所獲得的數(shù)據(jù)來自該器械中有代表性的材料。如有可能，申請(qǐng)人宜在理化表征中采用可獲得的適當(dāng)?shù)膮⒄詹牧?，以便?duì)分析儀器設(shè)備和試驗(yàn)方法進(jìn)行校正和檢驗(yàn)。表征過程的各個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)仔細(xì)記錄，以確保結(jié)果的可追溯性和可重復(fù)性。若有必要，所用方法應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證被證實(shí)能恰當(dāng)用于納米材料的研究。有關(guān)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化性質(zhì)表征的具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第二部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征指導(dǎo)原則中給出。

五、生物學(xué)評(píng)價(jià)

本指導(dǎo)原則僅給出應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的概述。有關(guān)具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第三部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則中給出。

相比于常規(guī)材料，納米材料在樣品制備時(shí)會(huì)有溶解性和分散性的區(qū)別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時(shí)的特殊性；由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的保護(hù)屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性；“納米分子冠”的形成，可能會(huì)影響其生物響應(yīng)、動(dòng)力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng)；有些納米材料具有類佐劑特性，可能會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，需要關(guān)注免疫毒性；血液中納米材料暴露的時(shí)間間隔不同可能改變其毒代動(dòng)力學(xué)特征。因此，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)內(nèi)容，在兼顧常規(guī)器械評(píng)價(jià)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮與納米材料有關(guān)的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。

（一）樣品制備

樣品制備是對(duì)醫(yī)療器械最終產(chǎn)品及其制造過程中使用的材料進(jìn)行表征和/或生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)的一個(gè)關(guān)鍵的多步驟過程，包括對(duì)器械有代表性取樣、浸提液制備，制備的試驗(yàn)材料的貯存和穩(wěn)定性檢測(cè)等，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的最終產(chǎn)品在樣品制備不同階段的理化性質(zhì)。樣品制備具體內(nèi)容詳見GB/T16886.12。

與常規(guī)材料相比較，納米材料樣品制備時(shí)應(yīng)該考慮的因素包括表面特性增加了其反應(yīng)性，溶解性和分散性的區(qū)別，聚集物或團(tuán)聚物的形成和微量雜質(zhì)的污染（微量雜質(zhì)可能對(duì)納米材料理化特性和毒理學(xué)特性具有潛在的影響）等。另外，納米材料有吸附到容器表面的可能性。由重力引起的擴(kuò)散和重力沉降也會(huì)影響納米材料（當(dāng)發(fā)生團(tuán)聚或聚集、或納米材料由致密物質(zhì)組成等）到細(xì)胞的輸送率。納米毒理學(xué)的劑量單位可能不是傳統(tǒng)的質(zhì)量濃度，而是納米顆粒數(shù)量或總表面積。

針對(duì)這些問題，有必要針對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械制定可靠的樣品制備方案。

在樣品制備時(shí)，需要仔細(xì)分析來確定一個(gè)特殊的納米材料在規(guī)定的實(shí)驗(yàn)條件下是否完全分散、和/或部分溶解（如一些金屬）還是完全溶解，因?yàn)槲⑷芑虿蝗艿募{米材料可能以顆粒的形式分散存在于實(shí)驗(yàn)體系中。分散可能引起一種不同于從化學(xué)成分預(yù)測(cè)的分子、離子或元素毒性的反應(yīng)；而可溶性的納米材料可能出現(xiàn)與相同分子或元素組成的常規(guī)材料相似的反應(yīng)。

納米材料的分散性受納米材料之間和/或與其所處環(huán)境相互作用的影響，分散的納米材料不一定僅以原形存在，也可能以聚集體或團(tuán)聚體的形式存在；納米材料的粉末和氣溶膠形式通過表面電荷或空間效應(yīng)則變得不穩(wěn)定。因此，試驗(yàn)樣品穩(wěn)定性是納米材料生物學(xué)評(píng)價(jià)中獲得準(zhǔn)確、可靠的試驗(yàn)結(jié)果的關(guān)鍵因素之一。

電解質(zhì)濃度、pH范圍、離子強(qiáng)度或分子成分（如血清蛋白分子等）對(duì)浸提液制備有顯著影響。因此，生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)中應(yīng)用的分散條件應(yīng)盡可能與生理?xiàng)l件一致。

在應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的成品或原材料的表征、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外試驗(yàn)時(shí)，需要進(jìn)行樣品制備。制備的具體方法可能因接觸途徑和劑量選擇的不同而有差異。在試驗(yàn)樣品制備和接觸方式的記錄或報(bào)告內(nèi)容中至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：

——試驗(yàn)材料的鑒定、貯存和穩(wěn)定性，包括批與批之間的差異性；

——浸提介質(zhì)的化學(xué)組成；

——合適的劑量單位選擇；

——原料分散劑制備的樣品在給予動(dòng)物（和/或細(xì)胞、器官、組織）之前的表征。

作為一般原則，樣品制備的細(xì)節(jié)和所選用方法的基本原理應(yīng)當(dāng)詳細(xì)記錄。

（二）醫(yī)療器械中納米材料的釋放

一般來說，納米材料從醫(yī)療器械中釋放的最大潛力與器械本身設(shè)計(jì)相關(guān)：

——預(yù)期的納米材料釋放；

——由游離納米材料組成和/或含游離納米材料，例如用于熱療的氧化鐵納米顆粒、用于傷口敷料的納米銀和骨填料中的納米材料等。

某些器械可能涉及多種釋放途徑，宜綜合考慮釋放特征進(jìn)行分析。

1.脫落

當(dāng)納米材料作為醫(yī)療器械涂層時(shí)，應(yīng)考慮脫落的風(fēng)險(xiǎn)，如作為傷口敷料的納米銀等。

2.降解釋放

含有或者不含納米材料的醫(yī)療器械，通過水解反應(yīng)、催化反應(yīng)或磨損等降解方式，可能會(huì)引起納米材料的釋放。當(dāng)納米材料作為涂層或包埋在可降解基質(zhì)中時(shí)，可降解材料的生物分解會(huì)導(dǎo)致納米材料的釋放，不含納米材料的醫(yī)療器械通過降解可能導(dǎo)致納米顆粒物的產(chǎn)生。

當(dāng)納米材料可能通過器械的降解產(chǎn)生時(shí)，可參考GB/T16886.9對(duì)醫(yī)療器械潛在降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究。根據(jù)GB/T16886.9附件A關(guān)于包含的對(duì)降解研究考慮的需要，如果需要，降解研究應(yīng)考慮：

a）  器械被設(shè)計(jì)為可吸收的；或

b） 器械的預(yù)期植入時(shí)間超過三十天，或

c）  該材料（多個(gè)）系統(tǒng)的相關(guān)信息提示其與機(jī)體接觸的過程中可釋放有毒物質(zhì)。

GB/T16886.13、14和15分別包含了聚合物、陶瓷、金屬以及合金降解的一般性原則。

伴有離子釋放的腐蝕也可能導(dǎo)致納米材料的釋放。對(duì)于某些納米材料，已知釋放的離子可以形成新的納米材料。

3.磨損釋放

來自于器械降解、磨損或加工處理過程中，以及在生產(chǎn)過程中未使用納米材料，但醫(yī)療器械（或部件）在臨床使用過程中通過降解、磨損或在原位處理過程中（如醫(yī)療器械原位研磨、拋光等）產(chǎn)生納米材料。許多醫(yī)療器械都可能隨著長(zhǎng)時(shí)間使用導(dǎo)致磨損和納米結(jié)構(gòu)成分（如顆粒等）釋放至周圍環(huán)境。因此，如果下述條件適用時(shí)，應(yīng)合理論述由磨損釋放的納米材料：

a）  該器械是納米材料，或

b） 該器械有納米材料涂層，或

c）  該器械中，其正常使用的情況下，與生物組織產(chǎn)生摩擦或其組件或與骨填充物或復(fù)合物之間產(chǎn)生摩擦，或者可能

d） 生產(chǎn)過程中的殘留物可能包括納米材料。

應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管在制造某些醫(yī)療器械時(shí)不會(huì)使用納米材料，但由于磨損可致該醫(yī)療器械（例如植入物和牙科填充材料）產(chǎn)生納米材料。

4.原位處理釋放

無論醫(yī)療器械是否含有納米材料，該器械進(jìn)行原位處理時(shí)，例如在牙科處理時(shí)（例如拋光，研磨）也可能產(chǎn)生納米材料。

因此，應(yīng)在類似于預(yù)定用途的生理?xiàng)l件下對(duì)可能釋放的納米材料進(jìn)行全面的鑒定和表征。且應(yīng)在生理環(huán)境下，對(duì)納米材料的釋放動(dòng)力學(xué)、數(shù)量、遷移和生物蓄積性進(jìn)行評(píng)估。

在情形3和4，即磨損釋放和原位處理釋放的情況下，醫(yī)療器械本身不適用本指導(dǎo)原則。但在考慮此類醫(yī)療器械的不良事件和使用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可參考本指導(dǎo)原則適用部分對(duì)可能由產(chǎn)生的納米材料進(jìn)行研究分析。

（三）毒代動(dòng)力學(xué)

1.一般原則

如果從醫(yī)療器械中釋放的納米材料可以被吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）和/或排泄（Excretion），即需要進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)（ADME）的研究。納米材料的毒代動(dòng)力學(xué)研究可指導(dǎo)生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果解讀，應(yīng)被視為應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分。GB/T 16886.16給出了關(guān)于如何開展毒代動(dòng)力學(xué)研究的框架。對(duì)于應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的毒代動(dòng)力學(xué)研究，還需要考慮納米材料的理化性質(zhì)、表面特性（如化學(xué)和電荷）、接觸途徑、劑量效應(yīng)、動(dòng)物模型、研究周期、浸提方法和分析技術(shù)/手段等因素。

在進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，申請(qǐng)人需說明影響該研究設(shè)計(jì)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)果解讀的因素。

2．毒代動(dòng)力學(xué)的影響因素

a）理化性質(zhì)

納米材料的尺寸和尺寸分布、形狀、表面電荷、聚集和團(tuán)聚、親水性以及表面結(jié)構(gòu)等特性可以影響ADME。然而到目前為止，哪一特性作為最關(guān)鍵的參數(shù)影響ADME仍不明確，因此要在對(duì)納米材料進(jìn)行充分表征的基礎(chǔ)上，開展毒代動(dòng)力學(xué)研究。

b）生物分子吸附

生物環(huán)境中的納米材料在其表面經(jīng)受快速的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物分子吸附，形成納米材料-生物分子復(fù)合物（納米生物分子冠）?！凹{米生物分子冠”改變及賦予納米材料不同于原始狀態(tài)的生物學(xué)特性，影響生物響應(yīng)、動(dòng)力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng)。采用與生理環(huán)境相似的模擬液將有助于評(píng)價(jià)生理?xiàng)l件下納米材料表面生物分子吸附特征，并對(duì)納米材料的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行評(píng)價(jià)。

c）接觸途徑

接觸途徑能夠影響納米材料的表面特性和生物分布。吸附在納米材料表面的分子可以進(jìn)一步影響被釋放納米材料的動(dòng)力學(xué)。因此，由于不同的接觸途徑，納米材料可以被不同的生物分子覆蓋，從而影響其毒代動(dòng)力學(xué)特征和毒性。

d）劑量效應(yīng)

納米材料的暴露大于機(jī)體清除時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致在體內(nèi)蓄積，甚至導(dǎo)致組織清除率飽和以及毒代動(dòng)力學(xué)特征的改變。如高劑量和/或重復(fù)接觸的納米材料進(jìn)入血液（例如超出了肝和脾吞噬細(xì)胞的吞噬能力），可能造成納米材料在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（ mononuclear phagocyte system，MPS）以及其他組織的長(zhǎng)期蓄積，并有可能再次分配進(jìn)入血液。因此，血液中納米材料的暴露可能不足以評(píng)價(jià)納米材料的毒性特征，還應(yīng)密切關(guān)注不同時(shí)間點(diǎn)的組織分布和清除情況。另外，血液中納米材料暴露的時(shí)間間隔不同也可能影響其毒代動(dòng)力學(xué)特征。

因此，應(yīng)關(guān)注不同的接觸劑量及接觸頻率對(duì)納米材料的毒代動(dòng)力學(xué)特征和毒性的影響。

e）物種和性別

由于物種和性別之間存在生理學(xué)和解剖學(xué)的差異，可能會(huì)導(dǎo)致納米材料毒代動(dòng)力學(xué)特征的不同，如雌性比雄性大鼠更容易發(fā)生納米銀及其衍生物的腎臟蓄積。因此，毒代動(dòng)力學(xué)和全身毒性研究時(shí)應(yīng)選擇合適的動(dòng)物種屬和性別。

f）測(cè)量技術(shù)

在測(cè)量組織和器官中的納米材料時(shí)，由于生物背景比較復(fù)雜，檢測(cè)效能和靈敏度可能會(huì)進(jìn)一步降低。因此，納米材料或其組成元素的檢測(cè)方法需要排除生物背景的干擾。

納米材料既可以用放射性或熒光標(biāo)記方法標(biāo)記，也可通過分析其元素組成來確定。當(dāng)選擇標(biāo)記技術(shù)時(shí)，需考慮標(biāo)記物可能從納米材料中釋放和/或標(biāo)記物可能改變納米材料與環(huán)境間的相互作用，從而影響其毒代動(dòng)力學(xué)特征。

若使用低檢測(cè)限的方法不適用于檢測(cè)組織和器官中極低水平的納米材料時(shí)，可考慮對(duì)測(cè)試樣品進(jìn)行額外的處理以便于增加該技術(shù)的靈敏性。如果通過增加劑量或重復(fù)給藥來保證在組織/器官中納米材料的可檢測(cè)性，則可能使單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取納米材料達(dá)到飽和，從而改變納米材料的ADME。

（四）生物學(xué)評(píng)價(jià)

1.細(xì)胞毒性

建議基于體外試驗(yàn)和已有數(shù)據(jù)與預(yù)期暴露情況相關(guān)性的評(píng)估，參照GB/T 16886.5和YY/T  0993來開展試驗(yàn)。

在評(píng)估應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的細(xì)胞毒性時(shí)，應(yīng)考慮納米材料特性、細(xì)胞敏感性、特定受體或反應(yīng)機(jī)制等因素。可根據(jù)預(yù)期使用部位和可能接觸的細(xì)胞類型，選擇相似的非吞噬性細(xì)胞系和/或吞噬性細(xì)胞系進(jìn)行試驗(yàn)。納米材料本身的特性可能干擾試驗(yàn)體系，如納米材料可能會(huì)吸附培養(yǎng)基中的蛋白質(zhì)和/或與某些熒光染料發(fā)生反應(yīng)等，需要評(píng)估納米材料對(duì)試驗(yàn)體系是否有影響。另外，細(xì)胞毒性試驗(yàn)需要確定納米材料適宜的劑量單位，如質(zhì)量、表面積、質(zhì)量體積濃度或納米顆粒的數(shù)量等。

2.刺激性和致敏性

GB/T 16886.10描述了醫(yī)療器械及其組成材料產(chǎn)生刺激和皮膚致敏可能性的評(píng)估過程。

（1）刺激性

根據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)考慮刺激性試驗(yàn)，在適宜的模型中使用適當(dāng)?shù)膽?yīng)用部位如皮膚、眼睛和粘膜等，評(píng)估醫(yī)療器械、材料和/或它們的浸提物的潛在刺激性。此要求也適用于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械。

（2）致敏性

納米材料本身可能會(huì)導(dǎo)致致敏，納米材料與蛋白質(zhì)相互作用導(dǎo)致納米材料/蛋白質(zhì)復(fù)合物形成，其作為一種繼發(fā)效應(yīng)也可能會(huì)導(dǎo)致致敏。由于皮膚的屏障功能，納米材料可能到達(dá)致敏的靶細(xì)胞和器官、皮膚樹突狀細(xì)胞和引流淋巴結(jié)受限。因此，使用GB/T 16886.10中描述的方法評(píng)價(jià)納米材料醫(yī)療器械的致敏性時(shí)，需要關(guān)注方法的適用性。

3.全身毒性

由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的生理屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等。因此，需要根據(jù)最初的暴露方式、人體的接觸部位等，分析是否有游離納米材料進(jìn)入體內(nèi)的可能性。如果有，則需要考慮納米材料的全身毒性，特別是神經(jīng)毒性和免疫毒性。

（1）全身毒性

當(dāng)評(píng)估納米材料的全身毒性時(shí)，溶解度是需要考慮的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。水溶性納米材料在接觸組織或體液時(shí)會(huì)溶解，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料相似的毒性反應(yīng)，但難溶的納米材料可能使機(jī)體的清除能力和防御機(jī)制很快被耗盡，從而導(dǎo)致體內(nèi)蓄積和全身不良反應(yīng)。

經(jīng)評(píng)估應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械具有全身毒性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要進(jìn)行全身毒性評(píng)價(jià)。應(yīng)參考GB/T 16886.11所述，基于臨床使用情況、納米材料的特性、暴露時(shí)間和毒代動(dòng)力學(xué)研究，來評(píng)估應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的全身毒性。

因?yàn)榧{米材料可能分布于全身，應(yīng)在具體問題具體分析的基礎(chǔ)上，考慮預(yù)期用于組織病理學(xué)分析的組織/器官選擇，特別注意單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（特別是肝、脾）、腎、腦、骨髓、淋巴結(jié)等。另外，劑量單位、劑量大小、接觸頻率和接觸時(shí)間也可影響全身毒性試驗(yàn)結(jié)果。

（2）神經(jīng)毒性

納米材料可以直接或間接與神經(jīng)系統(tǒng)接觸，如：納米材料可能通過鼻黏膜-嗅球-感覺神經(jīng)到達(dá)中樞神經(jīng)，另外，納米材料還可能透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于神經(jīng)細(xì)胞清除納米材料的速度非常緩慢（溶解和清除），可能導(dǎo)致納米材料在腦內(nèi)蓄積產(chǎn)生毒性。因此，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械應(yīng)關(guān)注納米材料與神經(jīng)系統(tǒng)接觸的可能性、分布特征、蓄積性、與神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)活性及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響。

經(jīng)評(píng)估應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械具有神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要進(jìn)行神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)。神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)可以分層次地開展體外和體內(nèi)神經(jīng)毒性試驗(yàn)。體外神經(jīng)毒性試驗(yàn)主要涉及兩種類型，即活力測(cè)定和功能測(cè)定。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可結(jié)合亞慢、長(zhǎng)期毒性研究或功能組合觀察試驗(yàn)（FOB），通過一系列指標(biāo)評(píng)價(jià)納米材料的神經(jīng)毒性，例如神經(jīng)系統(tǒng)組織病理學(xué)檢查、神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)（特異性免疫染色）和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變等，如有必要，可增加神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及炎癥因子等指標(biāo)。

（3）免疫毒性

免疫系統(tǒng)暴露于納米材料可能導(dǎo)致炎癥或過敏性/自身免疫反應(yīng)等。其程度和反應(yīng)類型取決于納米材料的特性、類佐劑效應(yīng)、炎性作用以及其激活補(bǔ)體系統(tǒng)的能力、免疫應(yīng)答后可被激發(fā)或抑制等方面因素。

納米材料進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)后，主要終結(jié)于單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。因此，納米材料的免疫毒性可能需要特殊考慮。GB/T16886.20描述了免疫毒性試驗(yàn)總體考慮。如果需要評(píng)估免疫毒性，可伴隨重復(fù)接觸毒性試驗(yàn)進(jìn)行初步評(píng)估，通過此試驗(yàn)可檢測(cè)到的免疫抑制和/或免疫刺激的一般指征。

如果需要進(jìn)一步評(píng)估免疫毒性，可采用體外模型進(jìn)行。體外模型提供了可靠的研究免疫細(xì)胞功能的方法，可評(píng)估免疫細(xì)胞的吞噬功能、趨化性、炎性因子和一氧化氮產(chǎn)生等指標(biāo)。也可在特殊的免疫細(xì)胞中，通過信號(hào)通路評(píng)價(jià)納米材料對(duì)免疫細(xì)胞功能的影響，如核因子kappaB通路。

4.熱原

由于納米材料具有較大的比表面積，其表面極易吸附微生物及其內(nèi)毒素（LPS）等，從而增加了熱原反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。可參考GB/T16886-11及YY/T 1295給出的試驗(yàn)方法進(jìn)行應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械內(nèi)毒素檢測(cè)。在評(píng)價(jià)熱原反應(yīng)過程中，要考慮納米材料是否對(duì)試驗(yàn)系統(tǒng)有影響。其它可參考的信息包括：?jiǎn)魏思?xì)胞激活試驗(yàn)（MAT）及相關(guān)美國藥典和標(biāo)準(zhǔn)（USP85，USP151和ANSI/AAMI ST72）中關(guān)于熱原反應(yīng)評(píng)價(jià)方法。

除內(nèi)毒素介導(dǎo)的致熱性外，也需考慮非內(nèi)毒素介導(dǎo)的致熱性。應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械介導(dǎo)的熱原反應(yīng)作為生物學(xué)評(píng)價(jià)的一部分，具體方法參照GB/T16886.11和中國藥典。

5.植入

GB/T16886.6中描述了醫(yī)療器械體內(nèi)植入試驗(yàn)。根據(jù)醫(yī)療器械類型可以考慮不同植入部位（例如皮下、肌內(nèi)、顱內(nèi)等）。對(duì)于游離納米材料，可考慮直接注射到相應(yīng)的組織。

如果醫(yī)療器械中納米材料有釋放的可能性時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別注意納米材料向局部引流淋巴結(jié)的遷移。

當(dāng)采用原位植入試驗(yàn)評(píng)估潛在的全身毒性時(shí)，應(yīng)考慮GB/T16886.6和GB/T16886.11的要求。

6.血液相容性

應(yīng)對(duì)直接或間接接觸血液的應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行血液相容性評(píng)價(jià)。此外，即使對(duì)非血液接觸的器械，如果毒代動(dòng)力學(xué)研究顯示來自醫(yī)療器械的游離納米材料可能進(jìn)入全身血液循環(huán)時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行血液相容性評(píng)估。

可參考GB/T16886.4和YY/T 1532-2017中描述的評(píng)估策略和常規(guī)方法評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械血液相容性。根據(jù)被檢測(cè)的初始過程或系統(tǒng)將血液相互作用分為幾類：血液學(xué)、血栓形成、凝血、血小板活化和補(bǔ)體系統(tǒng)激活。

可以合理地直接使用GB/T16886.4中描述的常規(guī)方法對(duì)表面具有納米材料（非游離狀態(tài)）的醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)價(jià)。由于納米材料具有更高的比表面積，血液中大量的血清蛋白可輕易地吸附于游離納米材料，改變其進(jìn)入血液后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，因此，游離納米材料的血液相容性評(píng)價(jià)可能更具有挑戰(zhàn)性。另外，納米材料與血液接觸后潛在的聚集/團(tuán)聚也會(huì)改變與血小板、凝血因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。

以上因素可能對(duì)體外試驗(yàn)產(chǎn)生干擾，在得出關(guān)于游離納米材料血液相容性任何結(jié)論前應(yīng)特別注意所使用方法的重現(xiàn)性、可靠性和靈敏度。若體外試驗(yàn)不足以評(píng)價(jià)納米材料的血液相容性時(shí)，可考慮采用體內(nèi)試驗(yàn)，比如通過檢測(cè)血液學(xué)、血生化相關(guān)指標(biāo)（如紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、總膽紅素、直接/間接膽紅素等）來綜合評(píng)價(jià)納米材料的血液相容性。

納米材料和補(bǔ)體系統(tǒng)之間的相互作用受納米材料的尺寸、形態(tài)和表面特性等因素影響。血液中納米材料導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)激活的異常增強(qiáng)可能誘發(fā)顯著性炎癥反應(yīng)及急性過敏反應(yīng)。因此，在存在全身暴露的情況時(shí)，補(bǔ)體激活應(yīng)作為應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分。

7.遺傳毒性、致癌性和生殖毒性

GB/T 16886.3適用于已識(shí)別或未知的可能有遺傳毒性、致癌性和生殖毒性的醫(yī)療器械或組件的評(píng)價(jià)。與常規(guī)器械相比，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械可能具有不同的遺傳毒性、致癌性和生殖毒性。

（1）遺傳毒性

納米材料可以透過細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞核并與遺傳物質(zhì)（DNA或染色體）相互作用。也可能通過氧化應(yīng)激或炎癥等作用機(jī)制誘發(fā)染色體或DNA斷裂。因此，納米材料的遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)可能是直接或間接機(jī)制的結(jié)果，可能表現(xiàn)為基因突變和/或染色體損傷。

遺傳毒性評(píng)價(jià)的最終目的是預(yù)測(cè)供試品潛在的致癌性或其它可遺傳的危害。對(duì)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)結(jié)合納米材料的作用特點(diǎn)、毒代動(dòng)力學(xué)和其他毒理學(xué)研究的結(jié)果等信息進(jìn)行綜合分析。遺傳毒性試驗(yàn)組合可減少假陰性結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。此外，任何一項(xiàng)遺傳毒性試驗(yàn)中的陽性結(jié)果并不一定說明供試品對(duì)人類真正具有遺傳毒性或致癌性的風(fēng)險(xiǎn)。

評(píng)價(jià)供試品的潛在遺傳毒性時(shí)，應(yīng)全面考慮各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果、體內(nèi)和體外試驗(yàn)方法的內(nèi)在價(jià)值及其局限性，進(jìn)行綜合分析與評(píng)價(jià)。

a）體外遺傳毒性

對(duì)于應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的遺傳毒性評(píng)價(jià)，應(yīng)優(yōu)先開展體外遺傳毒性試驗(yàn)。傳統(tǒng)的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames）體系存在一些局限，導(dǎo)致納米材料不易與細(xì)菌的遺傳物質(zhì)充分接觸，而有些納米材料（如，納米銀及其釋放的銀離子等）自身也有一定的抑菌作用。因此，開展細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)時(shí)，應(yīng)提供所用試驗(yàn)條件下細(xì)菌對(duì)該納米材料攝取能力以及納米材料溶解性的資料，作為結(jié)果判定的參考。小鼠淋巴瘤tk基因突變?cè)囼?yàn)涵蓋了基因突變和染色體斷裂兩個(gè)檢測(cè)終點(diǎn)，可考慮作為第二項(xiàng)納米材料潛在致突變能力的檢測(cè)方法。體外微核試驗(yàn)或體外染色體畸變?cè)囼?yàn)在檢測(cè)終點(diǎn)上與Ames試驗(yàn)和小鼠淋巴瘤tk基因突變?cè)囼?yàn)互補(bǔ)，可考慮任選一項(xiàng)作為第三項(xiàng)遺傳毒性評(píng)價(jià)方法。在提供相應(yīng)研究數(shù)據(jù)的同時(shí)應(yīng)提供研究所用試驗(yàn)條件下細(xì)胞對(duì)該納米材料攝取能力、納米材料溶解性以及納米材料對(duì)試驗(yàn)體系的干擾，作為試驗(yàn)結(jié)果判定的參考。

b）體內(nèi)遺傳毒性

首先應(yīng)基于體外遺傳毒性研究結(jié)果和GB/T 16886.3的要求評(píng)估是否需要開展體內(nèi)遺傳試驗(yàn)。

進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)證實(shí)納米材料可在取材時(shí)間點(diǎn)到達(dá)取材的組織/器官。建議基于毒代動(dòng)力學(xué)研究和/或亞慢性體內(nèi)研究以確定取材組織/器官，并基于預(yù)期人群的接觸途徑和靶器官來制定應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械體內(nèi)遺傳毒性的評(píng)價(jià)策略。常用的體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)包括：嚙齒類動(dòng)物紅細(xì)胞微核試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)彗星試驗(yàn)。

（2）致癌性

體外和體內(nèi)研究提示納米材料可誘導(dǎo)DNA損傷和突變?；蛲蛔?、染色體損傷或重組等遺傳物質(zhì)損傷被認(rèn)為具有遺傳效應(yīng)，也是決定惡性腫瘤多階段發(fā)展的重要因素。某些致突變/遺傳毒性化合物的暴露與致癌性之間存在明確相關(guān)性，遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果對(duì)供試品的致癌性有一定提示作用?？筛鶕?jù)具體納米材料的作用特點(diǎn)及機(jī)制，并參考遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果，決定是否有必要進(jìn)一步開展致癌性試驗(yàn)。

另外，如果人體高劑量或長(zhǎng)期暴露應(yīng)考慮評(píng)估致癌風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.3的要求考慮應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械致癌性評(píng)估，同時(shí)也可參考評(píng)估化學(xué)物致癌可能性的體內(nèi)試驗(yàn)，如ECB.32及OECD 451中描述的致癌性試驗(yàn)和ECB.33及OECD 453描述的慢性致癌性聯(lián)合試驗(yàn)。與兩年致癌性研究相比，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，如鼠rasH2模型可用作短期替代試驗(yàn)。

在開展應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的致癌性實(shí)驗(yàn)時(shí)，需結(jié)合納米材料的特性，可能的暴露途徑和暴露方式，暴露時(shí)間等，科學(xué)合理地設(shè)計(jì)能夠反映實(shí)際暴露情況的試驗(yàn)方案。

（3）生殖毒性

納米材料具有能夠穿透生殖系統(tǒng)屏障（例如血睪屏障和胎盤屏障等），影響精子的活力和功能以及胚胎發(fā)育的可能性。另外，納米材料通過與DNA分子相互作用導(dǎo)致的遺傳物質(zhì)損傷也可能導(dǎo)致突變和影響下一代的生殖和發(fā)育。應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.3的要求和ADME的研究數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生殖毒性進(jìn)行評(píng)估。

（五）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最重要的因素是納米材料從醫(yī)療器械中釋放的可能性，按照GB/T 16886.1要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

與納米材料釋放相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的階段性方法在下面提出，并在圖2中展示。

圖2：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：階段法

1.第一階段：暴露評(píng)估（納米材料釋放）

第一階段的目的是通過體外納米材料釋放實(shí)驗(yàn)，在模擬臨床實(shí)際應(yīng)用中最不利的情況下，考慮無論從材料的屬性和應(yīng)用類型，還是由于植入后的磨損，結(jié)合已有資料及文獻(xiàn)分析，綜合評(píng)估納米材料釋放的可能性以及潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)納米材料存在釋放的可能性時(shí)，需要進(jìn)行理化表征以確定釋放材料的性質(zhì)、釋放速率和可能對(duì)其產(chǎn)生影響的因素，并進(jìn)一步開展生物學(xué)評(píng)價(jià)。如果納米材料不存在釋放的可能性，進(jìn)一步評(píng)價(jià)可以僅限于局部反應(yīng)。如果存在納米材料潛在釋放的不確定性，應(yīng)開展第二階段評(píng)估。

2.第二階段：納米材料分布和持續(xù)存留

這一階段的主要目的是通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，識(shí)別游離納米材料的生物分布和蓄積?？山Y(jié)合第五章第三部分毒代動(dòng)力學(xué)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，以應(yīng)對(duì)在第三階段（如下）中上述潛在暴露場(chǎng)景中所需的生物學(xué)評(píng)價(jià)。

無創(chuàng)（皮膚接觸）和/或有創(chuàng)器械作用于人體部位所釋放的納米材料的吸收和接觸持續(xù)時(shí)間，對(duì)納米材料向其它器官的潛在分布具有重要影響，需進(jìn)一步考慮納米材料在其釋放的生物介質(zhì)中的持續(xù)存留/穩(wěn)定性。

對(duì)于無創(chuàng)器械，首先需要評(píng)估納米材料進(jìn)入全身循環(huán)的潛力，如果能夠得出在最差使用條件下，納米材料都不可能進(jìn)入全身循環(huán)，通常僅限于接觸部位的局部反應(yīng)。

對(duì)于有創(chuàng)器械，需要通過更詳細(xì)的毒代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估游離的納米材料進(jìn)入并保留在特定組織中的潛力。從以上研究中的發(fā)現(xiàn)，可能影響下一步生物學(xué)評(píng)價(jià)方法的選擇。

3.第三階段：危害識(shí)別（生物學(xué)評(píng)價(jià)）

如果第一階段和/或第二階段沒有識(shí)別出納米材料的釋放，醫(yī)療器械的局部效應(yīng)可以參照GB/T 16886.1中已有的試驗(yàn)方法。

如果存在納米材料釋放，則需要附加試驗(yàn)。如果從第二階段評(píng)估到納米材料釋放不太可能進(jìn)入全身循環(huán)，則僅需進(jìn)行局部效應(yīng)的試驗(yàn)；如果當(dāng)納米材料在一個(gè)或多個(gè)組織暴露時(shí)，應(yīng)考慮必要的附加試驗(yàn)，如ADME、免疫毒性、遺傳毒性、亞慢性、慢性毒性、生殖毒性和神經(jīng)毒性等試驗(yàn)。

為了能夠客觀地評(píng)估納米材料的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能需要對(duì)現(xiàn)有的試驗(yàn)方法進(jìn)行改進(jìn)。

4.第四階段：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

當(dāng)毒性由所用的（目標(biāo)）納米材料引起時(shí)，必須對(duì)劑量效應(yīng)關(guān)系給予特別關(guān)注。在研究中的毒性反應(yīng)與在靶器官（內(nèi)部暴露）中檢測(cè)到的納米材料水平進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)可以與不含納米材料的可比醫(yī)療器械相比，并根據(jù)YY/T 0316進(jìn)行評(píng)估。除評(píng)估出的潛在風(fēng)險(xiǎn)之外，在最終受益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)中也要考慮患者的潛在受益。

六、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的評(píng)價(jià)方法，其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是重要手段之一，其屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)中的重要研究?jī)?nèi)容，可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持，可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗(yàn)受試者及使用者的風(fēng)險(xiǎn)以及為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考。結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的，一般從可行性、安全性和有效性三方面進(jìn)行考慮。

本指導(dǎo)原則僅給出應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的概述。有關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第四部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則中給出。

（一）可行性

可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段進(jìn)行的，對(duì)產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、安全性等方面進(jìn)行確認(rèn)/驗(yàn)證，或識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究。

納米技術(shù)是正在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域，在設(shè)計(jì)開發(fā)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械時(shí)，會(huì)有許多新的工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計(jì)和材料專屬特性等理念出現(xiàn)，如何驗(yàn)證這些新理念是否可行以及器械性能是否有效，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是重要的手段之一。

當(dāng)通過臺(tái)架試驗(yàn)或體外測(cè)試等試驗(yàn)不能完全評(píng)估其可行性時(shí)，可能需要通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來評(píng)估其可行性，如溫敏納米凝膠血管栓塞劑各組分不同比例的篩選，以及選擇使用介入導(dǎo)管尺寸和材料的篩選等。

（二）安全性

相比于常規(guī)材料，由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的保護(hù)屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械可能需要考慮ADME以及全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。

同時(shí)由于納米材料的特性，在對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的毒代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)以及生物學(xué)反應(yīng)等方面進(jìn)行評(píng)估和研究時(shí)，有些試驗(yàn)（如亞慢性毒性、植入后局部反應(yīng)等）通過采用浸提液或與臨床非一致的接觸方式開展時(shí)，可能不足以模擬器械在臨床上真實(shí)的瀝濾物特征和生物學(xué)反應(yīng)。應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械浸提液的接觸頻率和部位與原位持續(xù)接觸和釋放的不同可能引起毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，以及進(jìn)一步引起毒性的差異，因此，相較于采用浸提液的部分生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)相比，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能會(huì)更有助于對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

當(dāng)開展毒代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)研究與評(píng)價(jià)時(shí)，使用與臨床一致原位暴露方式相對(duì)于使用浸提液的方式，有以下幾方面的優(yōu)勢(shì)：

（1）避免應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械基于GB/T16886.12制備浸提液的局限性。

（2）避免浸提液方式無法完全模擬臨床可瀝濾物真實(shí)的接觸情況。

（3）與臨床相同的原位暴露方式可以更好地評(píng)估局部組織反應(yīng)。

（4）在同一組動(dòng)物身上同時(shí)評(píng)價(jià)局部反應(yīng)、全身毒性和毒代動(dòng)力學(xué)等，可對(duì)器械進(jìn)行整體的安全性評(píng)估，也有利于結(jié)果的系統(tǒng)性解讀。

采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究對(duì)常規(guī)產(chǎn)品的部分安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的項(xiàng)目，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械同樣適用。

（三）有效性

納米技術(shù)是正在快速發(fā)展的新興領(lǐng)域，大多數(shù)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械還沒有上市，在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，可能無法與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較。相關(guān)產(chǎn)品僅僅依靠常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室研究并不能驗(yàn)證失效風(fēng)險(xiǎn)，也無法為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供足夠的資料支持，因此，需要通過適宜的動(dòng)物模型來評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在動(dòng)物體內(nèi)的性能和產(chǎn)品有效性，如溫敏納米凝膠血管栓塞劑的血管栓塞性能評(píng)價(jià)，功能化納米水凝膠肌組織修復(fù)材料引導(dǎo)組織重建的有效性評(píng)價(jià)等。

試驗(yàn)?zāi)康挠袝r(shí)是不能嚴(yán)格劃分界限的，因此一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可能同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的可行性、安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)要在有資質(zhì)的場(chǎng)所進(jìn)行，并且該單位或機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，并維護(hù)體系保持有效運(yùn)行，按照《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（2019年第18號(hào)）的要求進(jìn)行。

在通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方式評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械的生物相容性時(shí)，應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評(píng)價(jià)相關(guān)技術(shù)文件。

七、體外替代測(cè)試/計(jì)算機(jī)模擬研究

基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物代替、減少和優(yōu)化（3R）原則，在一些領(lǐng)域正在開發(fā)替代的試驗(yàn)方法，如體外替代測(cè)試和計(jì)算機(jī)模擬研究。在評(píng)價(jià)醫(yī)療器械安全性和有效性時(shí)，如果方法得到驗(yàn)證，可以考慮使用。另外，在一些器械性能方面研究或驗(yàn)證時(shí)，也可考慮使用該方法。

體外替代測(cè)試：目前包括皮膚腐蝕試驗(yàn)、皮膚刺激試驗(yàn)、經(jīng)皮膚吸收試驗(yàn)、眼刺激試驗(yàn)、皮膚致敏試驗(yàn)、光毒性試驗(yàn)、內(nèi)分泌干擾試驗(yàn)、胚胎毒性試驗(yàn)、血液毒性試驗(yàn)、遺傳毒性、熱原試驗(yàn)等毒理學(xué)測(cè)試。這些方法被歐洲藥典、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）等法規(guī)接受。在確認(rèn)了適用性基礎(chǔ)上可以考慮采用體外替代測(cè)試方法。

計(jì)算機(jī)模擬研究：主要包括定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship）、分類法、交叉參照、毒理學(xué)閾值和專家系統(tǒng)等。已經(jīng)有不少Q(mào)SAR模型和工具應(yīng)用到毒理學(xué)安全性評(píng)估中，例如，OECD QSAR Toolbox、Toxtree、CAESAR、TEST及HESS等，其評(píng)價(jià)的毒性終點(diǎn)涉及經(jīng)皮吸收、皮膚刺激、眼刺激、皮膚致敏、急性毒性、重復(fù)劑量染毒、生殖發(fā)育、遺傳和致癌等。

目前，國內(nèi)外發(fā)布的替代方法標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于工業(yè)化學(xué)品的部分毒性評(píng)價(jià)也能提供基本的測(cè)試數(shù)據(jù)。但在實(shí)際應(yīng)用中仍需要積累數(shù)據(jù)，進(jìn)行必要的優(yōu)化和調(diào)整。使用者可以通過增加檢測(cè)參數(shù)、改變暴露方式、修改預(yù)測(cè)模型和組合等不同方法提高方法的特異性。在選擇體外替代測(cè)試和計(jì)算機(jī)模擬研究時(shí)，可根據(jù)國內(nèi)法規(guī)要求選擇相應(yīng)的替代測(cè)試對(duì)納米材料進(jìn)行毒理學(xué)測(cè)試，必要時(shí)需要對(duì)方法進(jìn)行優(yōu)化和調(diào)整。

需要指出的是：當(dāng)前科學(xué)界也正在開發(fā)用于納米材料有效性評(píng)價(jià)和篩選的體外替代測(cè)試方法和計(jì)算機(jī)模擬方法，如體外三維組織/器官模型、有限元分析。這些方法對(duì)于現(xiàn)有的臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是有益的補(bǔ)充。但申請(qǐng)人在采用這些方法對(duì)納米材料開展評(píng)價(jià)時(shí)，也應(yīng)充分考慮方法的局限性和適用性，特別是模型與真實(shí)人體健康組織和病變部位的差別對(duì)于結(jié)果解釋造成的可能影響。有關(guān)體外替代測(cè)試和計(jì)算機(jī)模擬的具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第五部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械體外替代測(cè)試/計(jì)算機(jī)模擬指導(dǎo)原則中給出。

八、臨床評(píng)價(jià)

（一）一般考慮

本指導(dǎo)原則僅給出應(yīng)用納米材料醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的概述。有關(guān)臨床評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容，將在本系列指導(dǎo)原則第六部分：應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則中給出。

應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)應(yīng)按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》等進(jìn)行。

（二）臨床試驗(yàn)

當(dāng)前，大部分應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械未有人體使用史，無法與已上市產(chǎn)品進(jìn)行同品種比對(duì)；另外由于動(dòng)物與人體的差異，僅僅通過非臨床研究，很難評(píng)價(jià)其安全性和有效性。因此，對(duì)于大部分應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，需要開展臨床試驗(yàn)。但通過對(duì)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的，可以在申報(bào)注冊(cè)時(shí)予以說明，并提交相關(guān)證明資料。

需要開展臨床試驗(yàn)的應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械應(yīng)按照《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以及《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》等要求，合理設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案；知情同意書設(shè)計(jì)要符合要求，重點(diǎn)描述風(fēng)險(xiǎn)、補(bǔ)償、受益、替代治療方案，不良事件的處理等。

（三）特殊考慮

除醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的一般性要求外，在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，還應(yīng)時(shí)刻關(guān)注納米材料的潛在暴露風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行代謝學(xué)研究，以及醫(yī)療器械的性能研究。在長(zhǎng)期安全性研究過程中，申請(qǐng)人宜根據(jù)醫(yī)療器械預(yù)期用途，納米材料與人體可能的接觸/暴露途徑，以及納米材料可能的靶器官/組織，設(shè)計(jì)有針對(duì)性的觀察指標(biāo)，全面評(píng)價(jià)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的安全性和有效性。

九、總結(jié)

對(duì)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)，目前仍有許多問題尚未解決，但已有一些可用的工具、手段和標(biāo)準(zhǔn)，特別是與納米材料安全性測(cè)試相關(guān)的工具，本指導(dǎo)原則已包含這些工具，申請(qǐng)人在對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)盡可能采用已開發(fā)的新工具、手段和標(biāo)準(zhǔn)，并需要注意對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行安全性和有效性評(píng)價(jià)時(shí)考慮一些特殊因素。

醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料的潛在風(fēng)險(xiǎn)主要與游離納米材料從器械釋放的可能性，以及暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時(shí)間相關(guān)。潛在釋放取決于納米材料使用方法（在器械中的存在形式），如游離納米材料、固定在表面的納米材料，或內(nèi)嵌在基質(zhì)中的納米材料等。除納米材料釋放及其潛在效應(yīng)之外，可能的使用部位的局部效應(yīng)也應(yīng)考慮。同時(shí)需要注意的是，即使醫(yī)療器械中不含納米材料，醫(yī)療器械的磨損也可能導(dǎo)致納米尺度顆粒的產(chǎn)生。此外，粒徑大于100 nm的顆粒也存在一定的不同于常規(guī)材料的特性和安全風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用這類材料的醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也可參考本指導(dǎo)原則。

器械在真實(shí)世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險(xiǎn)，所以，在對(duì)應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械做受益風(fēng)險(xiǎn)判定時(shí)，申請(qǐng)人和審評(píng)機(jī)構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性方法。尤其當(dāng)其識(shí)別出了新風(fēng)險(xiǎn)、確認(rèn)特定的風(fēng)險(xiǎn)已被降低、識(shí)別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對(duì)器械的響應(yīng)，針對(duì)以上情況，及時(shí)做出應(yīng)對(duì)措施，以降低其風(fēng)險(xiǎn)。

十、術(shù)語與定義

納米尺度 nanoscale

處于1nm至100nm之間的尺寸范圍。

注1：本尺寸范圍通常、但非專有地表現(xiàn)出不能由較大尺寸外推得到的特性。對(duì)于這些特性來說，尺度上、下限值是近似的。

注2：本定義中引入下限（約1nm）的目的是為了避免在不設(shè)定下限時(shí)，單個(gè)或一小簇原子被默認(rèn)為是納米物體或納米結(jié)構(gòu)單元。

納米材料 nanomaterial

任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料。

注1：本通用術(shù)語包括納米物體和納米結(jié)構(gòu)材料。

注2：見工程化的納米材料、人造納米材料和伴生納米材料。

注3：近些年隨著科學(xué)界對(duì)納米材料的認(rèn)知逐漸增多，某一維度的尺寸在100nm至1000nm范圍內(nèi)，且表現(xiàn)出因尺寸而產(chǎn)生的特殊效應(yīng)或現(xiàn)象的材料，該材料在本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)范圍之內(nèi)被認(rèn)為是納米材料。納米材料的定義根據(jù)最新研究進(jìn)展實(shí)時(shí)更新。

工程化的納米材料 engineered nanomaterial

為了特定目的或功能而設(shè)計(jì)的納米材料。

人造納米材料 manufactured nanomaterial

為了商業(yè)目的而制造的具有特定功能或特定組成的納米材料。

伴生納米材料 incidental nanomaterial

在某一過程中作為副產(chǎn)品非特意產(chǎn)生的納米材料。

注1：過程包括制造、生物技術(shù)或其他過程。

注2：見ISO/TS 27628: 2007, 2.21對(duì)“超細(xì)顆?！钡亩x。

納米物體 nano-object

一維、二維或三維外部維度處于納米尺度的物體。

注：用于所有相互分離的納米尺度物體的通用術(shù)語。

納米顆粒 nanoparticle

三個(gè)維度的外部尺寸都在納米尺度的納米物體，其最長(zhǎng)軸和最短軸的長(zhǎng)度沒有明顯差別。

注：如果納米物體最長(zhǎng)軸和最短軸的長(zhǎng)度差別顯著（大于3倍）時(shí)，應(yīng)用納米纖維或納米片來表示納米顆粒。

納米纖維 nanofibre

兩個(gè)維度外部尺寸相近且處于納米尺度，第三個(gè)維度尺寸特別大的納米物體。

注1：最長(zhǎng)的外部尺寸可不在納米尺度。

注2：納米纖維術(shù)語也可用nanofibril和nanofilament。

注3：見納米顆粒注。

納米片 nanoplate

一個(gè)維度外部尺寸在納米尺度，其他兩個(gè)維度外部尺寸明顯大于最小尺寸的納米物體。

注1：較大外部尺寸不必在納米尺度。

注2：見納米顆粒注。

納米結(jié)構(gòu) nanostructure

一個(gè)或多個(gè)部分處于納米尺度區(qū)域的相互關(guān)聯(lián)的組成部分。

注：區(qū)域由性質(zhì)不連續(xù)的邊界來界定。

納米結(jié)構(gòu)材料 nanostructured material

內(nèi)部或表面具有納米結(jié)構(gòu)的材料。

注：本定義不排除納米物體具有內(nèi)部或表面納米結(jié)構(gòu)的可能性。如果外部維度（一個(gè)或多個(gè)）處于納米尺度，推薦用術(shù)語“納米物體”。

納米技術(shù)nanotechnology

應(yīng)用科學(xué)知識(shí)操縱和控制納米尺度的物質(zhì)以利用與單個(gè)原子、分子或塊體材料性質(zhì)顯著不同的、與尺寸和結(jié)構(gòu)相關(guān)的性質(zhì)和現(xiàn)象。

注：操縱和控制包括材料合成。

聚集體 aggregate

強(qiáng)束縛或融合在一起的顆粒構(gòu)成的新顆粒，其外表面積可能顯著小于其單個(gè)顆粒表面積的總和。

注1：支持聚集體的力都是強(qiáng)作用力，如共價(jià)鍵或源于由燒結(jié)或復(fù)雜的物理纏結(jié)。

注2：聚集體也被稱為次級(jí)顆粒，而源顆粒則被稱為初級(jí)顆粒。

團(tuán)聚體 agglomerate

弱束縛顆粒的堆積體、聚集體或兩者的混合體，其外表面積與單個(gè)顆粒的表面積總和相近。

注1：支撐團(tuán)聚體的作用力都是弱力，如范德華力或簡(jiǎn)單的物理纏結(jié)。

注2：團(tuán)聚體也被稱為次級(jí)顆粒，而源顆粒則被稱為初級(jí)顆粒。

溶解度 solubility

溶質(zhì)在溶劑中的溶解能力。用其在平衡條件下的最大溶解量表示。如固溶度、溶水度等。

比表面積 specific surface area

單位質(zhì)量粉末或多孔體具有的總表面積。

十一、參考文獻(xiàn)

1.歐盟新興與新識(shí)別健康風(fēng)險(xiǎn)委員會(huì)《醫(yī)療器械中應(yīng)用的納米材料潛在健康效應(yīng)指導(dǎo)原則》Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices,Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks （SCENIHR）2015

2.ISO/TR 10993-22:2017《Biological evaluation of medical devices—Part 22: Guidance on nanomaterials》

3.GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評(píng)價(jià)和測(cè)試》

4.YY/T 0993《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)納米材料：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)（MTT試驗(yàn)和LDH試驗(yàn)）》

5.YY/T 1295《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)納米材料：細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)》

6.YY/T 1532《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)納米材料溶血試驗(yàn)》

7.YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

8.GB/T 16886.9《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第9部分：潛在降解產(chǎn)物的鑒別和定量框架》

9.GB/T 16886.13《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第13部分：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物鑒別和定量》

10.GB/T 16886.14《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的鑒別和定量》

11.GB/T 16886.15《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第15部分：金屬和合金降解產(chǎn)物的鑒別和定量》

12.GB/T 16886.18《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第18部分：材料化學(xué)表征》

13.GB/T 16886.19《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)–第19部分：材料理化、形態(tài)學(xué)和形貌學(xué)表征》

14.歐盟員會(huì)建議（2011/696/EU）（EC 2011）

15.《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械安全和性能的基本原則的通告》（2020年第18號(hào)）

16.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》（2019年第18號(hào)）

17.《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2019年第79號(hào)）

18.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（2015年第14號(hào)）

19.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

20.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）

21.ISO/TR 13014,Nanotechnologies-Guidance on physico -chemical characterization of engineered nanoscale materials for toxicologic assessment

22.GB/T 30544.1《納米科技 術(shù)語 第1部分：核心術(shù)語》

23.GB/T 30544.4《納米科技 術(shù)語 第4部分：納米結(jié)構(gòu)材料》

24.Nanotechnologies in medical devices.RIVM Report 2015-0149

十二、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心牽頭，國家納米科學(xué)中心、廣東粵港澳大灣區(qū)國家納米科技創(chuàng)新研究院、中國食品藥品檢定研究院參與編寫，由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心負(fù)責(zé)解釋。