牙科玻璃離子水門汀注冊(cè)技術(shù)審查
指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)牙科玻璃離子水門汀注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)牙科玻璃離子水門汀的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品。牙科玻璃離子水門汀又稱聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀、玻璃離子體水門汀、玻璃離子水門汀，一般為粉液狀或糊狀，是經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉與聚鏈烯酸水溶液反應(yīng)，或經(jīng)氟鋁硅酸鹽玻璃粉/聚鏈烯酸粉混合物與水或酒石酸水溶液反應(yīng)而固化的水門汀。按照YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》，根據(jù)其化學(xué)成分分類屬于c：聚鏈烯酸鹽玻璃水門?。úＡщx子水門?。?。固化反應(yīng)形成含有離子鍵聚合體的材料，可作為永久性置入人體材料，用于修復(fù)體的粘固、窩溝封閉、窩洞襯層和墊底以及窩洞充填，還可用于修復(fù)體樁核制作等。另外，還可作為臨時(shí)性置入人體材料，用于正畸產(chǎn)品的粘接、短期粘接或臨時(shí)充填。
根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號(hào)），產(chǎn)品分類編碼為17-05-01，作為永久性置入人體材料，牙科玻璃離子水門汀的管理類別為三類；作為臨時(shí)性置入人體材料，用于短期粘接或臨時(shí)充填的管理類別為二類。樹脂改性玻璃離子水門汀不適用于本指導(dǎo)原則，正畸粘接用玻璃離子水門汀以及臨時(shí)性置入人體的玻璃離子水門汀產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查時(shí)可以參考本指導(dǎo)原則適用內(nèi)容。
本指導(dǎo)原則適用的玻璃離子水門汀產(chǎn)品通常分類如下：
（一）按照用途分類如下：
1. 粘接固位用：指用于冠、橋、嵌體等固定修復(fù)體的粘固。
2. 充填修復(fù)用：一般用于恒牙非受力部位的充填修復(fù)，也可用于恒牙咬合面較小缺損的充填修復(fù)，以及乳牙的充填修復(fù)。
3. 襯層墊底：用于洞襯及墊基底。
（二）按照劑型分類：
1.粉液手調(diào)型：指由粉、液兩部分組成。粉劑主要由可與酸反應(yīng)的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來(lái)酸的共聚物水溶液。
2.粉液膠囊型：指粉、液兩部分同時(shí)包裝在膠囊中，通過(guò)膠囊間隔將粉和液隔離。使用時(shí)，通過(guò)激活器打穿膠囊間隔使粉和液混合，經(jīng)機(jī)器混配，粉和液發(fā)生固化反應(yīng)。粉劑主要由可與酸反應(yīng)的氟鋁硅酸鹽玻璃粉末（或和聚羧酸粉）組成。液體成分基本為聚鏈烯酸水溶液或丙烯酸與衣康酸或馬來(lái)酸的共聚物水溶液。
3.單粉水調(diào)型：又稱為水固化型玻璃離子水門汀，為單一粉劑型玻璃離子水門汀，是將經(jīng)干燥的聚鏈烯酸，以粉末的形式加入到玻璃粉中，使用時(shí)用水或稀的酒石酸水溶液調(diào)和，避免了聚鏈烯酸液體的凝膠化，克服了高分子量液體黏稠、不易與粉劑均勻調(diào)和的缺點(diǎn)，從而改善了固化后水門汀的機(jī)械性能。
二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t
按照《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）第七十四條要求，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)或者備案單元原則上以技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。
牙科玻璃離子水門汀產(chǎn)品注冊(cè)單元?jiǎng)澐纸ㄗh遵循以下原則：
（一）主要化學(xué)成分不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
（二）關(guān)鍵性能指標(biāo)、產(chǎn)品預(yù)期臨床使用方式（如粘固、充填修復(fù)）與臨床適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
（三）作用反應(yīng)機(jī)理不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。
如同一產(chǎn)品有多種臨床用途可作為同一注冊(cè)單元。必須聯(lián)合使用才能發(fā)揮預(yù)期用途的產(chǎn)品可作為同一注冊(cè)單元。
三、注冊(cè)申報(bào)資料要求
（一）綜述資料
1.概述
（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類別：Ш類。
（2）產(chǎn)品名稱：依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）確定，如：“玻璃離子水門汀”、“聚鏈烯酸鹽玻璃水門汀”等。
2.產(chǎn)品描述
玻璃離子水門汀產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，具體要求如下：
（1）工作原理
應(yīng)描述產(chǎn)品的基本工作原理。如玻璃離子水門汀發(fā)生固化反應(yīng)的反應(yīng)階段及主要參加反應(yīng)的物質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)結(jié)構(gòu)式。
（2）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成
應(yīng)描述產(chǎn)品各組成成分及含量。以粉液酸堿水門汀為例：應(yīng)描述產(chǎn)品中粉的組成及含量，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素等；液體的主要成分及含量，包括：反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑及添加劑等。列明各組分的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、CAS編號(hào)和分子量、各組分的作用。
3.型號(hào)規(guī)格
在同一注冊(cè)單元內(nèi)，建議具有包裝形式、使用方法及色號(hào)等不同的產(chǎn)品劃分為不同型號(hào)；具有相同包裝形式、不同包裝規(guī)格的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品存在多種型號(hào)的情形，以結(jié)構(gòu)示意圖和文字說(shuō)明相結(jié)合的形式描述不同型號(hào)產(chǎn)品的包裝結(jié)構(gòu)特征，及使用方法。
4.產(chǎn)品包裝說(shuō)明
以圖片和文字相結(jié)合的方式明示申報(bào)產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式說(shuō)明所有包裝內(nèi)容物。提供包裝材料的信息，評(píng)價(jià)包裝材料對(duì)材料儲(chǔ)存過(guò)程的影響。標(biāo)明產(chǎn)品包裝裝量。
5.適用范圍和禁忌癥
玻璃離子水門汀在口腔臨床治療中可用于充填修復(fù)、粘固、墊底襯層等。申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。
適用范圍的表述應(yīng)客觀、清晰，使用有明確定義或由行業(yè)內(nèi)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)或名詞，應(yīng)明確產(chǎn)品具體應(yīng)用（粘固、墊底或襯層、修復(fù)），充填修復(fù)類產(chǎn)品應(yīng)明確出適用于充填修復(fù)的洞型。明確置入時(shí)間（永久性、短期或臨時(shí)性）。
禁忌癥應(yīng)包括該產(chǎn)品不適用的疾病、情況及特定的人群，如玻璃離子水門類過(guò)敏者禁用等。
6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。同時(shí)列表比較說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、適用范圍、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同。明確產(chǎn)品有無(wú)使用了新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。
（二）研究資料
至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：
1.原材料控制
明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品加工過(guò)程中所需全部材料（以粉液酸堿水門汀為例，包括：活性填料、非活性填料、抗結(jié)塊劑、色素、反應(yīng)媒介、活性組分、反應(yīng)調(diào)節(jié)劑及穩(wěn)定劑等全部輔料）的化學(xué)名稱、CAS號(hào)（如有）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及其分布、純度（如適用）、使用量或組成比例、符合的標(biāo)準(zhǔn)和申請(qǐng)人的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，建議以列表的形式提供。并說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及來(lái)源。另外，應(yīng)確認(rèn)各原材料中所含砷、鉛等有害物質(zhì)不得超過(guò)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
2.產(chǎn)品性能研究
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)提交有關(guān)性能研究材料，至少應(yīng)提出關(guān)于YY 0271.1-2016《牙科學(xué) 水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》所規(guī)定的物理特性、化學(xué)特性的研究數(shù)據(jù)。另外，根據(jù)產(chǎn)品的使用用途和在臨床上的特性要求,例如：對(duì)牙體組織粘接強(qiáng)度、對(duì)修復(fù)體的粘接強(qiáng)度，包括金屬、陶瓷（僅適用粘固用水門汀）、耐磨耗性能（僅適用于咬合面修復(fù)用水門?。?、可溶出氟，還需提交其使用規(guī)格及試驗(yàn)方法等理論依據(jù)的研究數(shù)據(jù)。除此之外，如果申請(qǐng)者對(duì)其產(chǎn)品有聲稱的特征（例如：透光性、強(qiáng)度等），還需提交這方面的研究數(shù)據(jù)。
申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)提交有關(guān)性能的研究資料，建議包括下列性能：
（1）產(chǎn)品外觀及包裝形式（如膠囊裝），必要時(shí)可提供圖示說(shuō)明。
（2）凈固化時(shí)間：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。不同類型的產(chǎn)品對(duì)凈固化時(shí)間的要求不同。凈固化時(shí)間為記錄自調(diào)和結(jié)束開始直到壓頭不能在水門汀表面形成完整的環(huán)形壓痕時(shí)為止所需的時(shí)間。
（3）薄膜厚度（適用粘固類水門汀）：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。應(yīng)對(duì)粘固類產(chǎn)品的薄膜厚度做要求。
（4）抗壓強(qiáng)度：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品應(yīng)用進(jìn)行分類。不同類別的產(chǎn)品對(duì)抗壓強(qiáng)度的要求不同。
（5）酸蝕性能： 玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔環(huán)境，可能會(huì)與酸性物質(zhì)接觸，應(yīng)對(duì)酸蝕性能進(jìn)行研究。
（6）酸溶鉛含量： 玻璃離子水門汀應(yīng)用于口腔，鉛含量對(duì)人體健康影響較大，需對(duì)酸溶鉛含量做要求。
（7）X射線阻射性：如果生產(chǎn)商聲稱其產(chǎn)品具有X射線阻射性的話，則該產(chǎn)品X射線阻射性應(yīng)至少等同于等厚度鋁質(zhì)楔形梯級(jí)的X射線阻射性。如果廠家聲稱其產(chǎn)品具有較高X射線阻射性，則所測(cè)值應(yīng)不低于其聲稱值。
（8）氟釋放量：應(yīng)對(duì)玻璃離子水門汀氟含量、氟動(dòng)態(tài)釋放量進(jìn)行說(shuō)明。
（9）光學(xué)性能（適用于修復(fù)用聚鏈烯酸鹽水門汀）：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品用途進(jìn)行分類。修復(fù)類玻璃離子水門汀應(yīng)對(duì)其光學(xué)性能進(jìn)行說(shuō)明。修復(fù)類玻璃離子水門汀如宣稱有透光性，需對(duì)產(chǎn)品的透光性做要求。
（10）與牙體組織的粘結(jié)剪切強(qiáng)度：建議根據(jù)具體應(yīng)用情形，不同修復(fù)材料應(yīng)分別考量與牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)的剪切粘接強(qiáng)度。
（11）耐磨耗性：評(píng)價(jià)產(chǎn)品耐磨耗性的方法主要有臨床觀察評(píng)價(jià)和體外模擬實(shí)驗(yàn)，體外模擬實(shí)驗(yàn)較常采用的方法為二體或三體磨耗實(shí)驗(yàn)。建議參照YY/T 0113-2015《牙科學(xué) 復(fù)合樹脂耐磨耗性能測(cè)試方法》，亦可采用《國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-1：牙科材料 耐磨性試驗(yàn)指南 第一部分：牙刷法磨耗》、《國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織/技術(shù)規(guī)范 ISO/TS 14569-2：牙科材料 耐磨損試驗(yàn)指南 第二部分：二體/三體接觸性磨損》方法進(jìn)行。如采用其他方法，應(yīng)提供方法科學(xué)性依據(jù)。
3.生物相容性評(píng)價(jià)
玻璃離子水門汀產(chǎn)品是置入人體牙齒窩溝及部分牙體缺損內(nèi)，屬于與牙本質(zhì)（或口腔軟組織）持久接觸的產(chǎn)品，生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)遵循GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》（注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本，下同）和YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，生物相容性評(píng)價(jià)資料可以參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)），考慮（但不限于）包括以下方面：
（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序；
（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；
（3）材料表征
－醫(yī)療器械材料的定性與定量的說(shuō)明或分析；
－醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較；
（4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；
（5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總；
（6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。
具體生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)基于產(chǎn)品預(yù)期用途，參照YY/T 0268-2008《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》確定，建議考慮：
（1）細(xì)胞毒性
（2）致敏性
（3）急性全身毒性
（4）刺激或皮內(nèi)反應(yīng)（或口腔粘膜刺激實(shí)驗(yàn)）
（5）遺傳毒性
（6）亞慢性全身毒性
（7）牙髓及牙本質(zhì)應(yīng)用試驗(yàn)（如適用）
4.產(chǎn)品有效期和包裝研究
產(chǎn)品有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下，保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過(guò)程。玻璃離子水門汀產(chǎn)品有效期驗(yàn)證一般包括產(chǎn)品有效期驗(yàn)證和包裝驗(yàn)證。
（1）有效期驗(yàn)證：提供產(chǎn)品有效期及有效期驗(yàn)證資料。
產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的有效期驗(yàn)證報(bào)告。產(chǎn)品有效期驗(yàn)證可采用實(shí)時(shí)老化研究、加速老化研究。
在有效期研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。
若選擇實(shí)時(shí)老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，產(chǎn)品選擇的老化環(huán)境條件應(yīng)不低于產(chǎn)品說(shuō)明書宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件。
若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效，應(yīng)提交額外的合理性說(shuō)明。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的貯存、運(yùn)輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配。
（2）包裝驗(yàn)證：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。
產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)適用的國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證方案進(jìn)行，提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇建議考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)保護(hù)；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。其包裝驗(yàn)證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說(shuō)明中給出的信息相符。對(duì)于不適用的因素應(yīng)闡述不適用的依據(jù)。
對(duì)于包裝的有效期驗(yàn)證，建議申請(qǐng)者提交最終成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。
5.其他證明產(chǎn)品安全性、有效性的研究資料。
（三）生產(chǎn)制造信息
1.應(yīng)當(dāng)解釋產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。簡(jiǎn)述生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)質(zhì)量的控制情況。
以粉液型玻璃離子水門汀為例：粉體硅鋁酸鹽玻璃粉以氧化鋁、二氧化硅以及氟化鹽為主要原料，一般包括原料混合、高溫熔融、驟冷、研磨、配色、過(guò)篩而成。液劑聚鏈烯酸水溶液以丙烯酸、或衣康酸、或順丁烯二酸等為主要原材料，通過(guò)水溶液聚合反應(yīng)而成，一般需要通過(guò)濃縮過(guò)程，將聚鏈烯酸質(zhì)量濃度提高至40-50%，最后再加入一定量的酒石酸而制成。
2.生產(chǎn)場(chǎng)地
若申報(bào)產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的概況。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
申請(qǐng)人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）、《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號(hào)）選擇合理的臨床評(píng)價(jià)方式，提交臨床評(píng)價(jià)資料。
1.依據(jù)《新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2018年第94號(hào)），對(duì)于符合YY 0271.1-2016《牙科水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》用于墊底、洞襯、粘固、乳牙和恒牙窩洞（III類洞、V類洞、楔狀缺損）的修復(fù)充填的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)?；砻馇闆r不包括使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品。對(duì)于不在免臨床目錄的產(chǎn)品，注冊(cè)申請(qǐng)人可通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，或者通過(guò)臨床試驗(yàn)的方式進(jìn)行評(píng)價(jià)。
2.臨床試驗(yàn)基本要求
在中國(guó)境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號(hào)）及本指導(dǎo)原則的要求。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進(jìn)行確認(rèn)。提交的臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)協(xié)議、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等。
根據(jù)玻璃離子水門汀的使用特點(diǎn)，產(chǎn)品的有效性需通過(guò)觀察修復(fù)部位的狀態(tài)進(jìn)行驗(yàn)證。
臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下幾方面，供參考：
（1）受試對(duì)象
根據(jù)本產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。
受試者口腔狀況至少應(yīng)描述：口腔衛(wèi)生狀況，牙齒清潔度及色澤，牙列狀況（牙列缺損及缺失情況），咬合情況，牙齦及口腔黏膜情況，有無(wú)感染、出血及炎癥等各種病理狀況，組織缺損類型及程度，預(yù)修復(fù)的部位，修復(fù)體設(shè)計(jì)情況，使用輔助材料情況等。
（2）對(duì)照組選擇及試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型
玻璃離子水門汀的臨床試驗(yàn)根據(jù)需要可設(shè)置已上市產(chǎn)品作為對(duì)照組，建議盡可能采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并明確比較類型（優(yōu)效檢驗(yàn)、等效或非劣效檢驗(yàn)等）。如屬于非劣效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)事先明確目標(biāo)值及其確定依據(jù)。
（3）評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
①評(píng)價(jià)指標(biāo)
為評(píng)價(jià)被試產(chǎn)品的性能，應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。
有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)設(shè)定舉例：穩(wěn)定性、邊緣折裂、外形（磨耗、剝脫）、邊緣的適應(yīng)性、鄰面接觸、顏色匹配、表面粗糙度、表面著色、邊緣變色、繼發(fā)齲、牙髓狀態(tài)等。根據(jù)玻璃離子水門汀產(chǎn)品特性，如果是評(píng)價(jià)粘固用的產(chǎn)品，則評(píng)價(jià)項(xiàng)目必須設(shè)定：穩(wěn)定性、刺激痛（活髓牙）、邊緣變色、繼發(fā)齲狀況及脫落等；如果是評(píng)價(jià)充填用的產(chǎn)品，則評(píng)價(jià)項(xiàng)目必須設(shè)定：刺激痛（活髓牙）、繼發(fā)齲、脫落及顏色穩(wěn)定性等的有無(wú)。如果是評(píng)價(jià)墊底洞襯類產(chǎn)品，則評(píng)價(jià)項(xiàng)目必須設(shè)定:繼發(fā)齲、刺激痛等。對(duì)于新型玻璃離子水門汀，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)癥和性能特點(diǎn)等增加相應(yīng)的評(píng)價(jià)項(xiàng)目。
安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。
②評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
評(píng)價(jià)指標(biāo)需采用國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，如果無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，需采用臨床常規(guī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
臨床試驗(yàn)過(guò)程中，還應(yīng)記錄各組患者的就診次數(shù)和操作時(shí)間，記錄在臨床研究期間任何可能影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物治療及服用/使用劑量，如抗生素、鎮(zhèn)痛劑、漱口水等的用藥情況等。
（4）臨床觀察
①修復(fù)前評(píng)估
修復(fù)前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者口腔狀況，預(yù)修復(fù)的部位，病損類型及程度等。
②臨床操作步驟
應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟。
③修復(fù)后評(píng)估
依據(jù)臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)的項(xiàng)目對(duì)修復(fù)體進(jìn)行即刻評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià)的結(jié)果。
④臨床觀察時(shí)間
根據(jù)玻璃離子水門汀特點(diǎn)確定合適的臨床觀察及隨訪時(shí)間。建議臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間點(diǎn)為充填或粘固修復(fù)體后6個(gè)月。屬于下列情形的建議適當(dāng)延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間，如：①玻璃離子水門汀組成材料缺乏臨床應(yīng)用的安全數(shù)據(jù)。②缺乏申報(bào)產(chǎn)品臨床觀察期內(nèi)（6個(gè)月）各性能趨于穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。③應(yīng)用技術(shù)與已上市的玻璃離子水門汀產(chǎn)品不同。④其他認(rèn)為需要延長(zhǎng)臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間的情形。
（5）樣本量估計(jì)
可根據(jù)以下六方面確定樣本量估計(jì)的參數(shù)，即
①擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型；
②擬采取的比較類型：優(yōu)效檢驗(yàn)、等效或非劣效檢驗(yàn)；
③允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率（（通常不超過(guò)雙側(cè)0.05）和犯假陰性錯(cuò)誤的概率（（通常不超過(guò)0.2）；
④主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和有關(guān)的效應(yīng)大小及其變異程度；
⑤如果是等效或非劣效檢驗(yàn)，應(yīng)提供有臨床意義的界值；
⑥根據(jù)實(shí)際情況，確定可能的病例脫落率，以保證有足夠的把握度檢測(cè)組間差異；
（6）統(tǒng)計(jì)分析
應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，明確交代統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計(jì)分析軟件。
統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容應(yīng)至少包括如下四部分：
①臨床試驗(yàn)完成情況描述：包括臨床試驗(yàn)概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完成人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；
②基線描述：應(yīng)對(duì)所有入選受試者（ITT分析集）的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)及其他相關(guān)病史指標(biāo)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述；
③療效/效果評(píng)價(jià)：應(yīng)對(duì)所有入選的受試者（ITT分析集）和最終完成試驗(yàn)的受試者（PP分析集）分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性。療效分析時(shí)，除點(diǎn)估計(jì)外，還應(yīng)給出點(diǎn)估計(jì)的95%的置信區(qū)間估計(jì)；
④安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)對(duì)所有入選的受試者進(jìn)行分析（SS分析集），不能遺漏所有發(fā)生的任何不良事件，對(duì)所有發(fā)生的不良事件應(yīng)評(píng)價(jià)其是否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。
（7）臨床試驗(yàn)報(bào)告
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與臨床試驗(yàn)方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗(yàn)/對(duì)照產(chǎn)品的名稱；規(guī)格型號(hào)；修復(fù)體類型；修復(fù)體應(yīng)用部位；各個(gè)病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時(shí)間；試驗(yàn)產(chǎn)品的臨床適應(yīng)癥、禁忌癥與注意事項(xiàng)。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需明確所有病例是否全部完成隨訪，完成隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)，失訪病例需明確失訪原因。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需提交參與療效評(píng)價(jià)與安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)過(guò)程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。
臨床試驗(yàn)報(bào)告中需報(bào)告所有不良反應(yīng)和不良事件發(fā)生的時(shí)間、發(fā)生的原因、結(jié)果及與試驗(yàn)用產(chǎn)品的關(guān)系。對(duì)于所采取的措施需予以明確。
臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，出具明確的臨床試驗(yàn)結(jié)論。
（五）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料
按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。申請(qǐng)人在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已被全面地分析；風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：
1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問(wèn)題清單
申請(qǐng)人應(yīng)參考YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問(wèn)題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。
2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單
申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。
申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：
（1）材料的生物學(xué)和化學(xué)危害：
材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及來(lái)源
材料的生物相容性
（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：
污染
添加劑（助劑）的殘留
生產(chǎn)環(huán)境潔凈度
（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：
刺激性、致敏性、功能失效
（4）不正確使用產(chǎn)生的危害：
使用產(chǎn)品時(shí)未按照說(shuō)明書中操作方法操作
忽視說(shuō)明書中適用范圍及禁忌癥、警示信息內(nèi)容
（5）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：
包裝破損
標(biāo)識(shí)不清
與貯存和運(yùn)輸過(guò)程不適宜
申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》要求依次從設(shè)計(jì)、防護(hù)、說(shuō)明書進(jìn)行考慮。
申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)?？赏ㄟ^(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床評(píng)價(jià)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)控制、產(chǎn)品說(shuō)明書等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。
（六）產(chǎn)品技術(shù)要求
申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床產(chǎn)品特點(diǎn)，參照現(xiàn)行有效的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標(biāo)與檢驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號(hào)及其劃分的說(shuō)明、產(chǎn)品描述的一般信息（原材料、組成成分及百分含量、尺寸結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法。對(duì)產(chǎn)品技術(shù)要求中所有的試驗(yàn)項(xiàng)目（理化性能）所采用的試驗(yàn)方法進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。若采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法，可直接引用該方法，標(biāo)明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)、年號(hào)及《中國(guó)藥典》的版本號(hào)。若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有所修改，還應(yīng)說(shuō)明修改的內(nèi)容及原因。對(duì)每一個(gè)試驗(yàn)項(xiàng)目，可用諸如表格的形式清晰簡(jiǎn)潔地將試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行表述，包括描述試驗(yàn)結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。
制定玻璃離子水門汀技術(shù)要求的常用參考標(biāo)準(zhǔn)如下：
YY 0271.1-2016《牙科水基水門汀 第1部分：粉/液酸堿水門汀》
產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標(biāo)應(yīng)不低于該標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)要求，檢驗(yàn)方法應(yīng)采用行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則應(yīng)選擇經(jīng)驗(yàn)證的方法并說(shuō)明原因。
本指導(dǎo)原則給出了玻璃離子水門汀的性能指標(biāo)要求，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：
材料的外現(xiàn)要求（液劑、粉劑、未固化水門?。?/span>
凈固化時(shí)間
薄膜厚度（適用于粘固水門?。?/span>
抗壓強(qiáng)度
酸蝕
光學(xué)性能（適用于修復(fù)用鏈烯酸鹽水門?。?/span>
酸溶鉛含量
X射線阻射性（若聲稱）
與牙體組織的粘結(jié)強(qiáng)度（適用于粘固水門?。?/span>
與修復(fù)體的粘結(jié)性能（適用于粘固水門汀）
如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說(shuō)明。本章僅提供了常規(guī)產(chǎn)品的基本性能要求，給予參考。對(duì)于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能的產(chǎn)品所具有其他性能及廠家聲稱的其他性能要求，應(yīng)在技術(shù)要求中明確。
（七）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
申請(qǐng)人可提供有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)/委托檢驗(yàn)報(bào)告和預(yù)評(píng)價(jià)意見。此外，還應(yīng)提供檢驗(yàn)樣品規(guī)格型號(hào)的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號(hào)產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。
玻璃離子水門汀產(chǎn)品的典型性選擇應(yīng)考慮技術(shù)指標(biāo)及性能不改變、使用方法最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。通常需要綜合考慮相關(guān)因素，既考慮產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝、技術(shù)性能要求、配合使用產(chǎn)品、色號(hào)等產(chǎn)品的固有特性，也要考慮產(chǎn)品的包裝形式及檢測(cè)的具體試驗(yàn)項(xiàng)目。若型號(hào)間的差異對(duì)產(chǎn)品性能和技術(shù)特征產(chǎn)生影響，應(yīng)分別選取典型樣品進(jìn)行全性能檢驗(yàn)；也可根據(jù)差異情形選擇典型型號(hào)進(jìn)行全性能檢驗(yàn)，選擇其他型號(hào)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)，如：色號(hào)/顏色不同的玻璃離子水門汀產(chǎn)品，僅由著色劑成分不同所致，可考慮對(duì)不同色號(hào)/顏色產(chǎn)品的顏色進(jìn)行檢測(cè)。
（八）說(shuō)明書和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽的編寫應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求。所提交的文本和標(biāo)簽樣圖應(yīng)內(nèi)容清晰、完整。說(shuō)明書中所描述的適用范圍、應(yīng)用技術(shù)、禁忌癥等應(yīng)與產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)保持一致。產(chǎn)品的描述、結(jié)構(gòu)組成、貨架有效期等應(yīng)與綜述資料和研究資料中所描述及驗(yàn)證的內(nèi)容一致。
說(shuō)明書不應(yīng)宣稱沒(méi)有依據(jù)和夸大了的產(chǎn)品性能指標(biāo)，應(yīng)實(shí)事求是地介紹產(chǎn)品的特點(diǎn)。凡宣稱產(chǎn)品性能和特點(diǎn)的，應(yīng)有產(chǎn)品技術(shù)要求或提交的注冊(cè)技術(shù)資料依據(jù)。不使用“系列”、“等”、“無(wú)毒”、“對(duì)人體無(wú)害”等含混和絕對(duì)性用詞。
此外，建議考慮但不限于以下內(nèi)容：
1.玻璃離子水門汀的成分及規(guī)格；
2.產(chǎn)品包裝形式及色號(hào)信息；
3.使用過(guò)程中牙髓保護(hù)措施；
4.粉液調(diào)和比例；
5.調(diào)和時(shí)間、工作時(shí)間及凈固化時(shí)間；
6.使用過(guò)程中的操作步驟和注意事項(xiàng)；
7.需配合使用的產(chǎn)品信息；
8.是否釋放氟離子；
9.是否有X射線阻射性；
10.警示信息，列出使用注意事項(xiàng)和其他應(yīng)該說(shuō)明的問(wèn)題，明確產(chǎn)品禁忌癥、毒副作用和與其他物質(zhì)的交互作用等；
11.若適用，可以開始拋光的最短時(shí)間和推薦的拋光方法；
12.儲(chǔ)藏、運(yùn)輸、包裝。
四、參考文獻(xiàn)
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五、起草單位
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心