相比MDD,MDR對(duì)醫(yī)療器械CE技術(shù)文檔及其他資料要求加嚴(yán)了許多，對(duì)于醫(yī)療器械CE認(rèn)證?來(lái)說(shuō)，知悉醫(yī)療器械不良事件檢索途徑和方法是必備技能之一。
引言：相比MDD,MDR對(duì)醫(yī)療器械CE技術(shù)文檔及其他資料要求加嚴(yán)了許多，對(duì)于醫(yī)療器械CE認(rèn)證來(lái)說(shuō)，知悉醫(yī)療器械不良事件檢索途徑和方法是必備技能之一。
隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，醫(yī)療器械已被廣泛地用于疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護(hù)、治療或者緩解等。但任何被批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械都不是絕對(duì)安全的，醫(yī)療器械的使用必然帶來(lái)某種程度的風(fēng)險(xiǎn)。已批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下，會(huì)導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件發(fā)生，各種有害事件的發(fā)生將會(huì)給患者的生命安全帶來(lái)極大威脅。為降低醫(yī)療器械不良事件發(fā)生概率，建立不良事件監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)體系十分必要，只有通過(guò)持續(xù)開展對(duì)醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測(cè)，才可以及時(shí)、有效地發(fā)現(xiàn)不良事件，為管理部門對(duì)存在安全隱患的產(chǎn)品采取相應(yīng)的行政措施提供科學(xué)依據(jù)，避免或減少同類不良事件在不同時(shí)間、地點(diǎn)的重復(fù)發(fā)生。
目前很多國(guó)家已建立了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)于已收集到的不良事件也會(huì)定期公布，供公眾檢索。本文匯總了中國(guó)NMPA、美國(guó)FDA、英國(guó)MHRA、澳大利亞TGA、加拿大Health Canada、日本PMDA、德國(guó)BfArM等國(guó)家的醫(yī)療器械不良事件檢索方式，并提供了對(duì)于已檢索到的醫(yī)療器械不良事件進(jìn)行匯總分析的方法，以期為行業(yè)內(nèi)進(jìn)行醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)的人員提供參考。
一、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)來(lái)源
?。ㄒ唬┲袊?guó)
國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布：
《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》
《醫(yī)療器械警戒快訊》
（二）美國(guó)
不良事件查詢數(shù)據(jù)庫(kù)MAUDE
召回查詢數(shù)據(jù)庫(kù)Recall
按年份查詢警告信（warning letter）
（三）英國(guó)
英國(guó)醫(yī)療器械警報(bào)（MHRA）
（四）加拿大
召回和警戒
（五）澳大利亞TGA
不良事件
召回
警戒
（六）日本PMDA
PMDA網(wǎng)站
（七）德國(guó)BfArM
發(fā)布FSCAs（Field Corrective Actions）
二、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)方向
?。ㄒ唬┮詳?shù)據(jù)庫(kù)為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作
開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)可以數(shù)據(jù)庫(kù)為方向，不同的數(shù)據(jù)庫(kù)有其各自的特點(diǎn)，例如中國(guó)《醫(yī)療器械不良事件信息通報(bào)》是國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心每年定期對(duì)某一類產(chǎn)品的不良事件進(jìn)行的通報(bào)，而《醫(yī)療器械警戒快訊》數(shù)據(jù)庫(kù)中所列不良事件主要收集的是美國(guó)FDA、英國(guó)MHRA、澳大利亞TGA以及加拿大Health Canada的警示或召回?cái)?shù)據(jù)，并非境內(nèi)上報(bào)數(shù)據(jù)；美國(guó)MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)屬于全數(shù)據(jù)庫(kù)，只要按照FDA法規(guī)進(jìn)行報(bào)告的MDR，都會(huì)錄入該數(shù)據(jù)庫(kù)，但當(dāng)涉及的檢索結(jié)果數(shù)據(jù)量非常大的時(shí)候，只能返回500條記錄，需要通過(guò)限制條件來(lái)精確檢索；英國(guó)MHRA、加拿大Health Canada、澳大利亞TGA、德國(guó)BfArM等關(guān)于醫(yī)療器械不良事件/召回/警戒信息的數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)定時(shí)更新，可根據(jù)關(guān)鍵詞進(jìn)行進(jìn)一步篩選，還可通過(guò)限制時(shí)間或限制關(guān)鍵詞的位置等進(jìn)行精確檢索。
（二）以產(chǎn)品名稱為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作
以產(chǎn)品名稱為方向開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)，可通過(guò)在已選擇的數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索頁(yè)面輸入預(yù)期要進(jìn)行監(jiān)測(cè)的醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱，一般不需要輸入太過(guò)具體的產(chǎn)品名稱，例如監(jiān)測(cè)髖關(guān)節(jié)假體的不良事件，可輸入hip joint，然后可通過(guò)限制檢索時(shí)間進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品不良事件信息收集。然而對(duì)于美國(guó)MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索，因其數(shù)據(jù)量很大，可進(jìn)一步通過(guò)限制product code進(jìn)行精確檢索。例如髖關(guān)節(jié)產(chǎn)品，包含33個(gè)product code，如全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)LZO；半髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)KWY；非骨水泥型的髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)OQG；髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)（不含股骨柄，骨水泥或非骨水泥）KWZ、PBI；髖關(guān)節(jié)假體（股骨部件）JDG、KWL、LWJ；髖關(guān)節(jié)股骨部件，表面置換KXA、NXT；髖關(guān)節(jié)股骨部件，半髖JDH；等等。
（三）以生產(chǎn)企業(yè)名稱為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作
根據(jù)醫(yī)療器械企業(yè)名稱，在監(jiān)測(cè)來(lái)源中提及的各大數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)企業(yè)名稱檢索限定時(shí)間范圍內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件信息，在檢索時(shí)，尤其是進(jìn)口醫(yī)療器械企業(yè)名稱，需要注意其企業(yè)名稱的不同表示方式，例如大小寫的區(qū)別，縮寫的情況等。
三、醫(yī)療器械不良事件案例解析
（一）醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)研究報(bào)告
醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)研究報(bào)告中的內(nèi)容可包括但不限于如下組成部分：對(duì)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)的目的，監(jiān)測(cè)計(jì)劃等進(jìn)行簡(jiǎn)要概述；監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)源；檢索不良事件的時(shí)間范圍；不良事件數(shù)量；報(bào)告來(lái)源；不良事件發(fā)生原因；不良事件的后果；如有不良事件分類可分別列出以及各自所占的比例；各類不良事件所占的比例；針對(duì)不良事件采取的措施；該監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及監(jiān)測(cè)過(guò)程中的感悟，如對(duì)于技術(shù)審評(píng)，產(chǎn)品上市后監(jiān)管，或者生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理等方面的啟示。
?。ǘ┽t(yī)療器械不良事件案例分析
1.簡(jiǎn)要概述
本文以美國(guó)FDA網(wǎng)站MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)為例，針對(duì)全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)展開不良事件檢索，鑒于數(shù)據(jù)量很大，此次通過(guò)限制product code：LZO ，時(shí)間限定為2019年6月份，共計(jì)檢索出219條信息，刪除19條非不良事件的信息后，剩余200條納入分析。檢索到的關(guān)于LZO全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)的200條不良事件信息均來(lái)源于生產(chǎn)企業(yè)，其中199條為Injury傷害，1條為Malfunction故障。
2.數(shù)據(jù)匯總分析方法
將數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息進(jìn)行逐一摘錄，運(yùn)用Microsoft Excel軟件從報(bào)告來(lái)源、發(fā)生不良事件的醫(yī)療器械相關(guān)信息（包括生產(chǎn)企業(yè)名稱、醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、器械類型、器械問(wèn)題）、不良事件發(fā)生的時(shí)間、FDA接收到不良事件的時(shí)間、事件類型、不良事件發(fā)生原因等方面進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總。
3.結(jié)果分析
3.1總體描述
所檢索到的200條醫(yī)療器械不良事件其中111條明確與股骨頭相關(guān)，54條明確與股骨柄相關(guān)，17條與髖臼外杯相關(guān)(其中4條與髖臼杯上螺釘有關(guān))，15條與髖臼內(nèi)襯相關(guān)，3條不確定具體引發(fā)不良事件的部件。具體各類別占比情況如圖1所示。
圖1 MAUDE數(shù)據(jù)庫(kù)中全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)各個(gè)部件出現(xiàn)不良事件占比（基于2019年6月份數(shù)據(jù)）
收集到的111條由股骨頭部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，即患者在行初次髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后引起的，其中有79條，占比71.17%明確進(jìn)行了翻修。收集到的54條由股骨柄部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，其中有49條，占比90.74%明確進(jìn)行了翻修。收集到的17條由髖臼外杯部件引發(fā)的不良事件有2條為術(shù)中發(fā)生，包括1條為術(shù)中失血過(guò)多和1條為術(shù)中髖臼螺釘斷裂。有15條為術(shù)后發(fā)生，在術(shù)后發(fā)生的15條不良事件中有13條，占比86.67%，明確進(jìn)行了翻修。收集到的15條由髖臼內(nèi)襯部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，其中13條，占比86.67%，明確進(jìn)行了翻修?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后明確進(jìn)行翻修的比例達(dá)到77.78%（其中不包括檢索數(shù)據(jù)中未明確最終結(jié)局的情況）。
3.2不良事件原因分析及應(yīng)采取的措施
本文對(duì)導(dǎo)致全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)出現(xiàn)不良事件的主要原因進(jìn)行匯總分析（分析基于現(xiàn)有已檢索數(shù)據(jù)）。
3.2.1脫位
其中有59條不良事件引發(fā)的原因包含脫位，髖關(guān)節(jié)假體脫位是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，導(dǎo)致術(shù)后假體脫位的常見(jiàn)原因包括：（1）術(shù)后護(hù)理不當(dāng)，功能鍛煉不當(dāng)，術(shù)后患者過(guò)度屈髖、內(nèi)旋時(shí)最易發(fā)生。（2）假體安放位置不當(dāng)，特別是髖臼杯安放位置不良。（3）關(guān)節(jié)周圍軟組織松弛或松解過(guò)度，特別是臀中肌松弛無(wú)力易發(fā)生。（4）髖臼假體位置過(guò)高，股骨頸有效長(zhǎng)度過(guò)短，股骨柄內(nèi)翻，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)周圍軟組織張力過(guò)低，故關(guān)節(jié)易脫位。( 5) 手術(shù)中髖臼周圍骨贅或溢出的骨水泥清楚不徹底，導(dǎo)致活動(dòng)時(shí)由其引起杠桿支點(diǎn)作用，使股骨頭脫位。髖臼假體位置不良、軟組織不平衡是目前全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期脫位的主要因素[1]。當(dāng)然筆者認(rèn)為假體脫位也會(huì)與假體的設(shè)計(jì)有關(guān)。因此，術(shù)者應(yīng)掌握規(guī)范的手術(shù)要求及器械的操作技巧，保證假體選擇合適且安放到位；也應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于患者的臨床康復(fù)指導(dǎo)，提示患者在術(shù)后的注意要點(diǎn)，防止患者因過(guò)早活動(dòng)或操作不當(dāng)導(dǎo)致植入物過(guò)早失效；加強(qiáng)對(duì)于護(hù)理人員的教育，如何搬動(dòng)和翻身，移動(dòng)時(shí)要維持髖關(guān)節(jié)伸直、外展中立位，避免髖關(guān)節(jié)過(guò)度屈曲等。同時(shí)，假體研制企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)流程控制，確保設(shè)計(jì)輸出能夠滿足設(shè)計(jì)輸入的要求，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)合理，性能滿足臨床使用要求，安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品。
3.2.2材料腐蝕，金屬離子濃度升高
其中有38條不良事件是由于髖關(guān)節(jié)假體部件材料腐蝕引起的，主要發(fā)生在股骨部件。髖關(guān)節(jié)假體界面間磨損產(chǎn)生的顆粒會(huì)釋放金屬離子，從而導(dǎo)致人體內(nèi)金屬離子濃度的升高，可能造成血管炎、形成炎性假瘤以及軟組織、產(chǎn)生骨破壞等，金屬離子濃度升高主要表現(xiàn)為血液中鈷離子濃度和鉻離子濃度的提高。有文獻(xiàn)研究顯示[2]，假體安放位置會(huì)影響假體界面間的磨損程度，與金屬離子釋放有密切關(guān)系，尤其是髖臼假體外展角和前傾角對(duì)關(guān)節(jié)承重和摩擦影響較大。同時(shí)發(fā)現(xiàn)金屬離子濃度與股骨頭假體直徑成負(fù)相關(guān)，但并不是說(shuō)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中必須選擇大直徑假體，目前仍要結(jié)合患者生理結(jié)構(gòu)的匹配程度進(jìn)行選擇。
3.2.3感染
其中有21條不良事件是由于感染引起的。術(shù)后傷口早期感染多因傷口污染所致，如無(wú)菌操作不規(guī)范，手術(shù)切口暴露時(shí)間長(zhǎng)，組織牽拉壓迫損傷重，切口沖洗不夠等因素均可導(dǎo)致感染；此外也可因傷口皮下組織缺血壞死、血腫、傷口表淺感染而引起。晚期感染多因患者機(jī)體抵抗力下降，身體其他部位發(fā)生感染時(shí)細(xì)菌經(jīng)血行播散所致[3]。因此在進(jìn)行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)應(yīng)加強(qiáng)手術(shù)室管理、注意應(yīng)嚴(yán)格在無(wú)菌環(huán)境下操作，術(shù)前做好規(guī)劃避免手術(shù)切口的長(zhǎng)時(shí)間暴露，充分沖洗切口，并在術(shù)后做好傷口的引流工作，使感染率降至最低[4]。
3.2.4股骨柄松動(dòng)和下沉
其中14條不良事件是由于股骨柄松動(dòng)和下沉引起的。假體松動(dòng)和下沉是人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)最常見(jiàn)原因之一。導(dǎo)致股骨柄松動(dòng)、下沉的原因包括：（1）假體固定不牢或保留股骨距過(guò)短；（2）過(guò)早負(fù)重，骨質(zhì)疏松；（3）骨水泥聚合不均，放置范圍不夠，骨水泥斷裂；（4）假體材料不能與骨組織有機(jī)結(jié)合；（5）假體磨損，微粒形成，骨溶解或感染；（6）與手術(shù)者技術(shù)有關(guān)[1]。因此進(jìn)行髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)時(shí)術(shù)者應(yīng)結(jié)合患者生理解剖結(jié)構(gòu)，做好術(shù)前規(guī)劃，選擇組織相容性好、材質(zhì)好且尺寸合適的假體；應(yīng)提高理論及操作技術(shù)，并在術(shù)前及術(shù)后做好患者及其看護(hù)人員的預(yù)防性指導(dǎo)工作。
3.2.5假體周圍骨折
其中有6條不良事件是由于假體周圍骨折引起。術(shù)中發(fā)生假體周圍骨折的可能性較大，術(shù)中假體周圍骨折常發(fā)生在轉(zhuǎn)子區(qū)，多發(fā)生于擴(kuò)髓或置放假體時(shí)，與術(shù)中的操作失誤有關(guān)[3]。避免此類骨折需要周密的術(shù)前計(jì)劃，精心的術(shù)前準(zhǔn)備；選擇最合適的假體型號(hào)安放，應(yīng)與髓腔相匹配；擴(kuò)髓時(shí)依次進(jìn)行，置放假體時(shí)應(yīng)注意假體柄方向與擴(kuò)髓方向一致，打擊時(shí)注意保持適當(dāng)?shù)牧α浚屑纱直1]。
四、結(jié)語(yǔ)
針對(duì)醫(yī)療器械不良事件原因分析過(guò)程中匯總出的事件發(fā)生原因，對(duì)于監(jiān)管部門，對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，尤其對(duì)于生產(chǎn)企業(yè)在醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)控制方面均具有一定的參考意義。（一）監(jiān)管部門應(yīng)開展醫(yī)療器械法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范性文件的制修訂工作，使得醫(yī)療器械有法可依，有規(guī)可循；應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療器械上市后監(jiān)管，定期收集匯總醫(yī)療器械在上市后出現(xiàn)的不良事件、警戒及召回事件，并及時(shí)發(fā)布公告；加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管，通過(guò)對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管以規(guī)范其生產(chǎn)流程，從源頭上有效避免不良事件的發(fā)生；同時(shí)應(yīng)持續(xù)推進(jìn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究，構(gòu)建基于精準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)控制的評(píng)價(jià)監(jiān)管體系。（二）醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)培訓(xùn)和管理，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握規(guī)范的手術(shù)要求及器械的操作技巧。應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)工結(jié)合的作用，臨床醫(yī)生可就醫(yī)療器械在臨床使用過(guò)程中的好或不好的問(wèn)題與器械設(shè)計(jì)工程師交流，使臨床醫(yī)生能夠更全面地了解所使用的醫(yī)療器械，也有助于器械設(shè)計(jì)工程師更好的設(shè)計(jì)或改進(jìn)醫(yī)療器械。應(yīng)加強(qiáng)臨床康復(fù)指導(dǎo)，提示患者在術(shù)后的注意要點(diǎn)，防止患者因過(guò)早活動(dòng)或操作不當(dāng)導(dǎo)致植入物過(guò)早失效。同時(shí)應(yīng)提高臨床醫(yī)生對(duì)于醫(yī)療器械不良事件的認(rèn)知，及時(shí)規(guī)避醫(yī)療器械的使用風(fēng)險(xiǎn)，并能收集和上報(bào)醫(yī)療器械不良事件。（三）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管控，充分識(shí)別醫(yī)療器械產(chǎn)品潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。應(yīng)加強(qiáng)原材料控制，采用符合標(biāo)準(zhǔn)要求的原材料進(jìn)行醫(yī)療器械生產(chǎn)制造，避免因原材料導(dǎo)致的醫(yī)療器械安全有效性問(wèn)題。應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)流程控制，確保設(shè)計(jì)輸出能夠滿足設(shè)計(jì)輸入的要求，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)合理，性能滿足臨床使用要求，安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品。應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)的各個(gè)流程，關(guān)鍵生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的驗(yàn)證和確認(rèn)，醫(yī)療器械產(chǎn)品放行前嚴(yán)格把關(guān)，確保終產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品技術(shù)要求及臨床使用要求。